Testes Moleculares para o Cancer de Mama

Transcrição

1 Testes Moleculares para o Cancer de Mama Dr Antonio C Buzaid Chefe Geral Centro Oncológico Antonio Ermírio de Moraes Beneficência Portuguesa de São Paulo Membro do Comitê Gestor Centro de Oncologia Dayan-Daycoval Hospital Israelita Albert Einstein

2 Disclosures Advisory Board: Roche, BMS, MSD, AstraZeneca, Pfizer, Eisai, Merck-Serono, Novartis e Blau Support for Clinical Trias: BMS, MSD, AstraZeneca, Eisai, Novartis Travel support: Roche, BMS, MSD, Pfizer, Novartis, AstraZeneca

3 Impacto da terapia adjuvante

4 Testes que serão discutidos OncotypeDx Mammaprint Breast Cancer Index (BCI) Prosigna

5 OncotypeDx Avalia o risco na vigência de tamoxifeno adjuvante. Mammaprint Avalia o risco sem interferência do tratamento (história natural).

6 OncotypeDx

7 Oncotype DX avalia o perfil genômico para estimar o risco de recorrência e resposta a terapia adjuvante Paik et al. N Engl J Med 351:2817, 2004.

8 Benefício do Tamoxifeno e Oncotype DX NSABP B-14 - Estudo do benefício do tamoxifeno em pacientes com linfonodo negativo, RE+ Objetivo: determinar se Oncotype DX fornece informação sobre: 1. Prognóstico (probabilidade de recorrência). 2. Resposta ao tamoxifeno (mudança na probabilidade de recorrência com uso do tamoxifeno). 3. Ambos. Paik et al. N Engl J Med 351:2817, 2004.

9 B-14 Benefício global de tamoxifeno Todos os pacientes (N = 645) Paik et al. N Engl J Med 351:2817, 2004.

10 Validação clínica do Oncotype DX : NSABP B-14: Recorrência à distância Interm ediate risk 22% High risk 27% 668 patients Low risk 51% * Comparação de recorrência a distância em 10 anos entre grupos de risco baixo e alto. P <0,001 Paik et al. N Engl J Med 351:2817, 2004.

11 Oncotype DX Recurrence Score Resultado é um preditor contínuo do risco de recorrência Linhas pontilhadas representam IC 95%.

12 Oncotype DX validação clínica: NSABP B-20 Objetivo: Determinar prospectivamente a relação entre resultado de Recurrence Score e o benefício da quimioterapia em pacientes com linfonodo negativo, RE+. Estudo multicêntrico com análise pré-especificada de 21 genes, algoritmo e objetivos. Paik S, et al. J Clin Oncol 24:3726, 2006.

13 Maioria das pacientes com RE+ LN negativo não recorreram ~4% de benefício com a adição de quimioterapia NSABP B-20: Tamoxifeno vs Tamoxifeno + Quimio 651 Pacientes Paik S, et al. J Clin Oncol 24:3726, 2006.

14 NSABP B-20: somente Oncotype DX é atualmente validado para predizer benefício com quimioterapia Paik S, et al. J Clin Oncol 24:3726, 2006.

15 SWOG 8814:Oncotype DX Validação clínica em pacientes com linfonodo positivo Albain KS, et al. Lancet Oncol 11:55, 2010.

16 SWOG 8814: Sobrevida câncer-específica em pacientes linfonodo positivo por grupo de tratamento e Recurrence Score Albain KS, et al. Lancet Oncol 11:55, 2010.

17 TAILORx: Trial Assigning Individualized Options for Treatment (Rx) Sparano JA, et al. N Engl J Med 373:2005, 2015.

18 Oncotype DX Recurrence Score Resultado é um preditor contínuo de risco de recorrência Linhas pontilhadas representam IC 95%.

19 Recurrence Score < 11 Risco de recorrência à distância menor que 1% em 5 anos Sparano JA, et al. N Engl J Med 373:2005, 2015.

20 Livre de recorrência à distância ,3% 98,6% 97,9% % TailoRx 1626 pts RS < 11 B pts RS < 11 B pts RS < Anos

21 RS risco intermediário se comporta mais como risco baixo do que risco alto

22 PlanB: SLD em 5 anos na População per-protocol* (n=2160) 100 Disease free survival Recurrence score groups >25 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 84% N0 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 95% 5-Y DFS 88% N1 94% 94% 84% p < Months Harbeck N, et al. J Clin Oncol 35:abstr 504, Gluz et al., EBCC 2016 *sem quimioterapia em pn0-1 RS 0-11

23 Clalit Registry: Risco intermediário se comporta mais como risco baixo do que risco alto 5-Year Distant Recurrence (DR) Rate Distant Recurrence Risk (%) Recurrence Score Risk Group N 5 Yr Risk (95% CI) Log rank P <.001 High ( 31) % (7.2% to 15.5%) Int (18-30) % (2.2% to 4.7%) Low (<18) % (0.4% to 1.6%) Years Stemmer SM, et al. NPJ Breast Cancer 3:33, 2017

24 BCSS conforme os pontos de corte padrões de 18 e 31 no Ca mama RH+, HER2-negativo no banco de dados do SEER 5-year BCSS by RS Group (includes Patients with CT Use* Report as Yes and No/Unknown Breast Cancer-Specific Suirvival < % 95% 90% 85% Log rank P < RS Group < Months from Primary Cancer Diagnosis N Events yr BCSS ± SE 99.6 ± ± ± ± ± % CT yes * 3% 8% 29% 54% 70% * Five-year BCSS was signicantly diferente across the five RS groups Miller D, et al. J Clin Oncol 35:abstr 537, 2017.

25 *Definido como Allred score < 5

26 Mammaprint

27 Mammaprint analisa a expressão de 70 genes no câncer de mama Tian S, et al. Biomark Insights 5:129, 2010.

28 Probabilidade dos pacientes que permanecem livres de metástase à distância e probabilidade SG de acordo com o tipo de assinatura (boa vs ruim) Assinatura boa vs. ruim HR=5,1 Van de Vijver MJ, et al. N Engl J Med 347:1999, 2002.

29 MINDACT Cardoso et al. N Engl J Med 375:707, 2016.

30 MINDACT (n = 6,694) Linfonodo negativo e 1-3 linfonodos positivos

31 MINDACT Evolução clínica em seguimento mediano de 5 anos A) Grupo de risco concordante (usando risco corrigido) SLMD DFS SLD SG

32 MINDACT Evolução Clínica com seguimento mediano de 5 anos: SLMD nos 4 grupos de risco Sobrevida Livre de Metástases à Distância MMP contribution

33 Eficácia: QT vs não QT nos grupos de risco discordantes Análise Intent-to-treat Sobrevida livre de metástase à distância c-high/g-low Sobrevida livre de metástase à distância c-low/g-high

34 Breast Cancer Index

35 Cancer de Mama Recorre Tardiamente Pan et al. N Engl J Med 377:1836, 2017

36 ~3-5% dos pacientes se beneficiaram de 5 anos adicionais de terapia em estudos de terapia endócrina estendida Estudo de TE Estendida Status Menopausal Tratamento Tamanho do Estudo Seguimento Mediano Risco de Recorrência (Estendido vs Não Estendido) MA.17 1,2 Pós Letrozol (5a) vs Placebo ,5 a 5,6% 10,2% (Anos 5-9) ABCSG 6a 3 Pós Anastrozol (3a) vs sem tratamento 856 ~5 a 7,8% 12,2% (Anos 5-10) ATLAS 4 Pré e Pós Tamoxifeno (5a) vs sem tratamento a 21,4% 25,1% (Anos 5-15) attom 5 Pré e Pós Tamoxifeno (5a) vs sem tratamento ,6 a 28,0% 32,0% (Anos 5-20) 1. Goss PE, et al. N Engl J Med 349:1793, 2003; 2. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005;3. Jakesz et al. J Natl Cancer Inst 99:1845, 2007; 4. Davies C, et al. Lancet 381:805, 2013; 5. Gray, et al. J Clin Oncol 31:abstr 5, % 25% 50% 75% 100% Risco de Recorrência Terapia Estendida

37 MA.17R N = 959 N = 1521 N = 1918 N = 959 Resultados: 4% aumento na SLD 31 mulheres precisam ser tratadas por 5 anos adicionais para prevenir 1 recorrência ou câncer de mama contralateral 1,1% redução na recorrêcia à distância ~90 mulheres precisam ser tratadas por 5 anos adicionais para prevenir 1 recorrência metastática Sem benefício de sobrevida global Aumento significativo nos eventos ósseos Surgimento de osteoporose (11% vs 6%; p<0,0001) Fraturas (14% vs 9%; p=0,001) Goss PE, et al., N Engl J Med 375:209, 2016.

38 Como BCI Index foi criado? BCI Prognostic Risco Individualizado de Recorrência Geral e Tardia (5-10 anos) Dois biomarcadores em um teste BCI Predictive Predição Individualizada da Probabilidade de Benefício da Terapia Endócrina Estendida Combinação Algorítmica de MGI (Via de Proliferação) e H/I (Via de Sinalização Estrogênica) Baseado no HoxB13/IL17BR (H/I ratio) Para pacientes N1, tamanho do tumor e grau adicionados à assinatura gênica. BUB1B, CENPA, NEK2, RACGAPI, RRM2 HOXB13/IL17BR HOXB13/IL17BR

39 Evidência robusta Descoberta do Biomarcador Desenvolvimento Clínico Validação Clínica Comercialização MGI (Proc Natl Acad Sci 2003) HoxB13/IL17BR (Cancer Cell 2004) Integração de MGI e HoxB13/IL17BR no BCI BCI Prognóstico & BCI Preditivo Estudos de Validação Lançamento Comercial (2014) Utilidade Clínica Impacto Decisório Cobertura Medicare (Nov 2014) Modelo de Saúde Econômico Reestratificação Oncotype DX (June 1, 2016) > pacientes investigados na pesquisa clínica até o momento > pacientes avaliados no cuidado clínico

40 Validação do Breast Cancer Index BCI Prognostic. Avaliação do Risco de Recorrência.

41 BCI LN- validações prognósticas incluiram múltiplas histórias de tratamento, uma combinação de pacientes em pré e pós-menopausa ERC Stockholm Multi-institucional ERC TransATAC Zhang, et al., Clinical Cancer Research, 2013 Validação em Estudo RC Prospectivo Sgroi, et al., Clinical Cancer Research, 2013 Validação em Coorte Multi-institucional de Casos Consecutivos Sgroi, et al., Lancet Oncology, 2013 Validação em Estudo RC Prospectivo e Cabeça-a-Cabeça com Oncotype Dx 317 Pacientes 358 Pacientes 665 Pacientes Pós-menopausa Pré e Pós-menopausa Pós-menopausa TAM TAM TAM ou AI pacientes ao longo de 3 coortes de estudo

42 BCI consistentemente estratifica pacientes em 2 categorias de risco Grande proporção de pacientes (55%-64%) nas 3 coortes classificados como risco baixo Taxa de Recorrência à Distância - anos ,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% 2,8% 2,5% BCI Baixo Risco 3,5% 8,5% 15,9% 13,4% BCI Risco Intermediário / Alto Stockholm 1 (N=317) RE+, LN- Pós-menopausa TAM Multi-Inst. 1 (N=358) RE+, LN- Pré e Pós-menopausa 32% QT adjuvante TAM TransATAC 2 (N=665) RE+, LN- Pós-menopausa AI ou TAM 1. Zhang Y, et al. Clin Cancer Res 19:4196, 2013; 2. Sgroi D, et al. Lancet Oncol 14:1067, 2013.

43 BCI para pacientes N1 New Intended Use Dados Apresentados na ASCO, Disponibilidade Comercial em June 6* (Zhang et al, abstr 541) Modelo desenvolvido utilizando 209 pacientes estádio incial, N1, RE+ da coorte randomizada do TransATAC. Integra a assinatura de expressão gênica BCI com tamanho do tumor e grau. Validado em estudo cego com 402 pacientes em estádio inicial RE+ do MGH com 1-3 LN+ tratados com terapia endócrina adjuvante e, na maioria, com QT adjuvante. BCI pode ajudar a identificar quais pctes N0 e N1 podem ser capazes de evitar 5 anos adicionais de terapia endócrina

44 Validação do Breast Cancer Index BCI Predictive. Predizendo benefício da terapia endócrina estendida

45 BCI Predictive (H/I): evidência consistente como biomarcador de resposta endócrina N=600 Stockholm Evidência inicial do estudo randomizado controlado de Stockholm em que BCI Predictive (H/I) foi preditor de benefício com tamoxifeno (p=0,003) 1 Baixo BCI Predictive (H/I) N=370 Alto BCI Predictive (H/I) N=230 BCI Predictive (H/I) estudado em mais de 1500 pacientes Zhang Y, et al. Clin Cancer Res 19:4196, 2013.

46 BCI Predictive (H/I): evidência consistente como biomarcador de resposta endócrina N=600 N=665 N=249 Stockholm Evidência inicial do estudo randomizado controlado de Stockholm em que BCI Predictive (H/I) foi preditor de benefício com tamoxifeno (p=0,003) 1 TransATAC Evidência complementar do studo randomizado controlado TransATAC no qual BCI Predictive (H/I) foi preditor de benefício incremental com IA (p=0,04) 2 MA.17 BCI Predictive (H/I) prediz benefício no cenário de terapia endócrina estendida? Estudo MA.17 designado pelo NCIC. Representou 31% de todas as recorrências no estudo base fornecendo poder estatístico de um estudo de 2600 pacientes; equiparado para outros critérios J Natl Cancer Inst, Pacientes RE+ 41% LN- / 59% LN+ Pós-menopausa Tratados com ~5a TAM, seguido de Letrozol ou placebo BCI Predictive (H/I) studou mais de 1500 pacientes e tem demonstrado poder preditivo para benefício com TAM e IA Zhang Y, et al. Clin Cancer Res 19:4196, 2013; Sgroi D, et al. Cancer Res 72:abstr P2-10-5, 2012; Sgroi D, et al. J Natl Cancer Inst 105:1036, 2013.

47 O estudo MA.17 demonstratou um benefício clínico de 4% com a terapia endócrina estendida Parent Trial Design Parent Trial Results ~4% Goss PE, et al. N Engl J Med 349:1793, 2003.

48 Em contaste, um benefício absoluto de 16,5% foi obtido na população selecionada BCI Predictive Alto (H/I) associou-se a uma redução no risco de recorrência de 67%. Interação significativa entre tratamento e H/I: p=0,03. BCI Predictive Baixo (H/I) não teve benefício estatisticamente significativo. Alto BCI Predictive Baixo BCI Predictive 16,5% benefício absoluto Sem benefício significativo P=0,007 P=0, Recorrências (%) Sem Tx estendido Com Tx estendido Ao longo dos estudos, aproximadamente 55-60% dos pacientes demonstram baixa probabilidade de benefício com com o tratamento endócrino estendido (baixo H/I) Sgroi D, et al. J Natl Cancer Inst 105:1036, 2013.

49 BCI é o único teste validado para fornecer predição de benefício no cenário da terapia endócrina estendida Testes de primeira geração não foram otimizados para forncecer informação individualizada de predição de benefício com terapia endócrina estendida Diagnóstico 5 anos 10 anos Prognóstico (ao Diagnóstico) Prognóstico (Específico para Recorrência Tardia) Preditivo de Benefício com Quimioterapia Preditivo de Benefício com Terapia Endócrina Estendida

50 Prosigna

51 Os subtipos intrínsecos têm valor prognóstico PAM50 Parker JS, et al. J Clin Oncol, Gnant M, et al. Ann Oncol, 2013.

52 PROSIGNA fornece informação prognóstica além da obtida por variáveis clínicas e patológicas Grupos de risco e prognóstico Prosigna ROR correlaciona-se significativamente com recorrência à distância em1 0 anos (p<0,0001), e grupos de risco tem diferentes taxas de SLRD em pctes LN-negativo e LN-positivo. O grupo de risco baixo tem risco de recorrência à distância em 10 anos < 5%, enquanto o grupo de risco alto tem risco de recorrência à distância em 10 anos >20% em LN-negativo.

53 Destaques do PROSIGNA Resultado dos subtipos intrínsecos baseado no PAM50. Auxilia na seleção do tratamento quimioterápico adjuvante. Grupos de risco específicos para o status linfonodal da paciente. Dados de validação robustos que incluem pacientes linfonodo positivo e linfonodo negativo (mais de 2400 pacientes estudados). Teste genômico descentralizado altamente reprodutivo. Resultado rápido.

54 Comprehensive comparison of Prognostic Signatures for Breast Cancer Recurrence in TransATAC Ivana Sestak1 Richard Buus2, Jack Cuzick1, Peter Dubsky3, Ralf Kronenwett4, Sean Ferree5, Dennis Sgroi6, Catherine Schnabel7, Rick Baehner8, Elizabeth Mallon2,Mitch Dowsett2 1. Centre for Cancer Prevention, Queen Mary University of London, London, UK 2. Ralph Lauren Centre for Breast Cancer Research, Royal Marsden, London, UK 3. Klinik St. Anna, Luzern, Switzerland 4. Sividon Diagnostics, Cologne, Germany 5. NanoString Technologies, Seattle, USA 6. Massachusetts General Hospital, Boston, USA 7. biotheranostics, San Diego, USA 8. GenomicHealth, Redwood City, USA

55 Sem RD (%) nos anos 0-10: Linfonodo negativo Sem recorrência à distância (%) BCI RS ROR EPclin Tempo de seguimento [anos] Risco RD % 3,9% 19,3% 27,3% 5,9% 16,7% 27,2% 3,0% 14,1% 33,4% 6,6% 22,1% % Pctes nos grupos de risco 61,8% pacientes 24,2% pacientes 14,0% pacientes 63,3% pacientes 26,4% pacientes 10,3% pacientes 53,8% pacientes 30,1% pacientes 16,1% pacientes 72,6% pacientes 27,4% pacientes Sestaki I, et al SABCS, 2016.

56 Sem RD (%) nos anos 0-10: Linfonodo positivo Sem recorrência à distância (%) BCI RS ROR EPclin Tempo de seguimento [anos] Risco RD % 23,8% 33,1% 50,6% 26,2% 34,7% 48,8% 0,0% 20,7% 39,1% 5,6% 37,2% % Pctes nos grupos de risco 49,3% pacientes 32,6% pacientes 18,1% pacientes 57,7% pacientes 31,7% pacientes 10,6% pacientes 6,6% pacientes 25,6% pacientes 67,8% pacientes 18,9% pacientes 81,1% pacientes Sestaki I, et al SABCS, 2016.

57 Mensagens finais Em geral, quimioterapia adjuvante reduz o risco de morte por câncer de mama. Entretanto, a maioria das pacientes recebe tratamento sem benefício. Algumas histologias especiais tem ótimo prognóstico e não recebem, em geral, quimioterapia adjuvante, como carcinoma mucinoso, tubular, cribiforme, papilífero e adenoide cístico.

58 Mensagens finais Pacientes com OncotypeDX RS < 11 tem ótima evolução com HT isolada. Pacientes com OncotypeDX RS 11 a 25 tendem também a ir muito bem, mas os resultados do estudo TailoRx ainda não estão disponíveis. Pacientes com risco clínico alto, mas com Mammaprint-low tem ótima evolução com HT isolada (prima indicação do uso do Mammaprint).

59 Mensagens finais Prosigna é um excelente teste para prognosticar tanto pacientes N0 como N1 e fornece o subtipo molecular com alta precisão (PAM50). Estudos realizados predominantemente em pacientes na pós-menopausa. BCI tem seu papel na avaliação do risco em pacientes após 5 anos de HT e foi predominantemente avaliado em pacientes na pós-menopausa. Tem poder preditivo para eficácia da extensão da HT.

60 Meu algoritmo de manejo

61

62 MINDACT Definição de Risco Clínico para N0 GRAU Tamanho do T Risco Clínico cm 3,1 a 5 cm 2 cm 2,1 a 5 cm 1 cm 1,1 a 5 cm Baixo Alto Baixo Alto Baixo Alto

63 MINDACT Definição de Risco Clínico para N1-3+ GRAU Tamanho do T Risco Clínico 1 2 cm 2,1 a 5 cm Baixo Alto 2 Qualquer T Alto 3 Qualquer T Alto

64 Risco Clínico conforme MINDACT para N0 Baixo Alto OncotypeDx (favorecido) Prosigna BCI EpiClin Mammaprint

65 Risco Clínico conforme MINDACT para N+ Baixo Alto Prosigna EpiClin BCI Mammaprint (nível I)

66 Após 5 anos de HT Considerar BCI Prognostic e Predictive

67 Thank you