NOVIDADES PARA O TRATAMENTO ENDÓCRINO DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO (DOENÇA INICIAL E AVANÇADA)

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1 NOVIDADES PARA O TRATAMENTO ENDÓCRINO DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO (DOENÇA INICIAL E AVANÇADA) ANDERSON ARANTES SILVESTRINI Oncologista clínico - Diretor técnico Grupo Acreditar Brasilia OUTUBRO 2016

2 DECLARAÇÃO SOBRE POTENCIAIS CONFLITOS DE INTERESSE De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que: Oncologista clínico Diretor técnico Grupo Acreditar Brasilia e ONCOBRASILIA Sócio Grupo Acreditar Ex-presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica ( ) Patrocínio Congressos: Roche, Janssen, Zodiac, Amgen Apresentações: como palestrante convidado, participo dos eventos de: Astrazeneca, Abbott, GSK, Novartis, Sandoz, Amgen Consultoria: como membro de advisory boards, participo de reuniões com: ROCHE, JANSSEN Consultor da Justiça federal e Anvisa Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas. Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão, aspectos que esta empresa respeita.

3 PEROU, NATURE, VOL. 406, AGOSTO 2000

4 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL O RE é um regulador do crescimento, da proliferação e da diferenciação do epitélio mamário O RE tem papel importante no câncer de mama O câncer de mama RE+ tem maior probabilidade de resposta à terapia endócrina A avaliação precisa do RE é crítica para o tratamento do câncer de mama

5 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL Tumores invasivos de mama: 70-80% expressam RE Pós-menopausa, grau nuclear baixo a moderado RE/RP: principalmente importantes como fatores preditivos (terapia hormonal) Mulheres na pós-menopausa correspondem a aproximadamente 75% das pacientes com câncer de mama 1 1 Hankey BF, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 1994:7-14

6 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL Tumores RE-positivos 1 ~63% de casos na pré-menopausa ~78% de casos na pós-menopausa Risco de recidiva anual Receptor de estrógeno positivo 2 a 4% ao ano Após 10 anos:2% ao ano Receptor de estrógeno negativo Risco cai drasticamente após 5 anos 1 Anderson WF, et al. Breast Cancer Res Treat 2002;76:27-36

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8 NOVIDADES PARA O TRATAMENTO ENDÓCRINO DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL

9 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL TAMOXIFENO ADJUVANTE POR 10ANOS ADJUVÂNCIA EXTENDIDA COM IA ANÁLOGO + EXEMESTANO NA PRE- MENOPAUSA

10 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL

11 - 5 anos de tamoxifeno adjuvante reduz mortalidade anual por cancer de mama em 31% - Taxa anual de mortalidade em TU receptor de estrogeno (+) são similares nos anos 0-4 e 5-14

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13 N = 1172 (TAM 5 anos) N = 579 (placebo) N = 593 (TAM)

14 - 3.7% de recidiva precoce (3.1% letrozol/ 4.4% tamoxifeno) - Fatores preditivos: linfonodo positivo (P < 0.001), Apenas um receptor hormonal positivo (P < 0.001), Alto grau (P < 0.001), Hiperexpressão de HER-2 (P < 0.001), Tamanho do tumor >2cm (P = 0.001), Tratamento com tamoxifeno (P = 0.002), Invasão vascular (P = 0.02).

15 J Natl Cancer Inst;2013;105:

16 IHC4: marcadores IH RS: recurrence score ROR: risco de recorrência PAM 50 J Natl Cancer Inst;2013;105:

17 FLOW CHART DO ESTUDO Lancet 2013; 381:

18 Recurrence Breast cancer mortality DIF. ABSOLUTA = 3,7% DIF. ABSOLUTA = 2,8% Lancet 2013; 381:

19 Event rate ratios (95% CIs) in ER-positive disease, by time period from diagnosis *p<0,00001; p<0,01; p=0,0001; p=0, Lancet, 2011:378: Lancet 2013; 381:

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21 attom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer Gray Rg et al - JCO, 2013; 31 (18_suppl): 5 (Abstracts) Estudo: 6953 pctes RE+ foram randomizadas, após 5 anos de TMX adjuvante, para + 5 anos de TMX ou placebo. Resultado: - RR para recidiva = 0,87 (p=0,003) - anos 5-6= 0,99 (0,86-1,15) - anos 7-9= 0,84 (0,73-0,95) - anos 10= 0,75 (0,66-0,86) - RR óbito ca mama=0,89 (p=0,05) - anos 5-9= 1,03 (0,84-1,07) - anos 10= 0,77 (0,64-0,92) - Óbito por não-câncer RR = 0,94 (0,82-1,07) - Incidência ca endométrio RR = 2,20 (1,31-2,34 p<0,0001) Conclusões: TMX estendido reduz recidiva Ca de mama a partir do 7º ano e a mortalidade a partir do 10º ano.

22 Overall and subgroup findings of the attom trial: A randomized comparison of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years or stopping after 5 years in women with ER-positive or ER-untested early breast cancer Rea DW et al Eur Cancer Congress, 2013:1860

23 Overall and subgroup findings of the attom trial: A randomized comparison of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years or stopping after 5 years in women with ER-positive or ER-untested early breast cancer Rea DW et al Eur Cancer Congress, 2013:1860 CONCLUSÕES: HT estendida reduz risco de recidiva, mas não reduz mortalidade por câncer de mama

24 CONCLUSÕES Redução da recidiva Ca de mama em 15 anos: - Relativa = 25% - Absoluta = 3,7% Redução da mortalidade por Ca de mama em 15 anos: - Relativa = 29% - Absoluta = 2,8% Aumento de toxicidade: - Ca de endométrio: - Relativo = 74% + com TMX - Absoluto = 1,54% > com TMX - TEP: - Relativo = 87% + com TMX Mortalidade de 0,2% placebo e 0,4% TMX Mortalidade de 0,2% ambos os grupos

25 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL MA 17R-LBA 1 Extensão do tratamento para pacientes com inibidor da aromatase ( letrozol [ Femara ]) 2,5 mg ao dia por 5 anos após um período inicial de 10 anos de terapia com inibidor de aromatase e tamoxifeno Seguimento mediano de 6,3 anos Idade mediana das pacientes 65 anos

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29 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL FRATURAS ÓSSEAS MA 17 9% MA 17R 14% p=0,001 NOVOS CASOS DE OSTEOPOROSE MA 17 MA 17R 6% 11% p<0,001 Piora dos sintomas vasomotores nas pacientes randomizadas para Letrozol em 12 meses ( p = 0.02) e em 36 meses ( p = 0.03) e piora da função sexual em 12 meses ( p = 0.01) e em 36 meses ( p = 0.01).

30 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL DUPLO BLOQUEIO ADJUVANTE EM MULHERES PRE-MENOPAUSADAS

31 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL Definição de menopausa, segundo NCCN: Mulheres com 60 anos ou mais; Mulheres com menos de 60 anos, se: Ooforectomia bilateral prévia; Período > 12 meses sem menstruar, na ausência de tamoxifeno, quimio, ou supressão ovariana, e estradiol sérico em níveis de pós-menopausa; Amenorréica em tamoxifeno, e FSH e estradiol em níveis pós-menopausa.

32 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL Five-year relative survival of females diagnosed with breast cancer during by stage, SEER9. The numbers in parentheses designate the number of patients with breast cancer in the SEER9 registry for Data obtained on from SEER Program ( SEER*Stat Database: Incidence SEER9. Breast Cancer Before Age 40 Years Semin Oncol. ;36(3):

33 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL EBCTCG Overview - OS versus controle Redução no risco de recorrência e mortalidade por câncer de mama Sem benefício com adição de OS a quimioterapia

34 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL Early Breast Cancer Overview Group LHRHa metanálise OS + TMX versus TMX (N=1013) Redução não significativa no risco de: Recorrência 14,5% Morte por ca mama 15,9% Mortalidade 13,7% Sem benefício com adição de OS a tamoxifeno

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36 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL Pagani O et al. N Engl J Med 2014

37 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL Pagani O et al. N Engl J Med 2014

38 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA INICIAL N Engl J Med 2015;372:

39 Efeitos colaterais selecionados OS + exemestano (n=2318) Graus 1-4 Graus 3-4 OS + tamoxifeno (n=2325) Graus 1-4 Graus 3-4 Depressão 50% 3.8% 50% 4.4% Musculo-esquelético 89% 11% 76% 5.2% 16% das pacientes do grupo OS + exemestano interromperam Osteoporose 39% 0.4% 25% 0.3% Fraturas 6.8% 1.3% 5.2% 0.8% tratamento Hipertensão 23% 6.5% 22% 7.3% 11% das pacientes recebendo OS + tamoxifeno interromperam Trombose/embolia 1% 0.8% 2.2% 1.9% Fogachos 92% 10% 93% 12% tratamento Ressecamento vaginal 52% 47% Libido diminuída 45% 41% Dispareunia 31% 26% Incontinência urinária 13% 0.3% 18% 0.3%

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47 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA AVANÇADA SLPm 10,2 X 20,2m (HR 0,488) P<0,0004 Grupo 1 5,7 x 26,1m (HR0,29) P<0,0001 Grupo 2 11,1 x 18,1m (HR0,50) P<0, % neutropenia GIII e IV

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51 MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO - DOENÇA AVANÇADA esquema TPP Estudo 020/021 Efect Bolero-2 Confirm Paloma-3 FAS 250 X ANA FAS 250 x EXE EXE +EVE x EXE FAS 500 x FAS 250 PAL + FAS 500 x FAS 500 5,5 x 4,1m (0,48) 3,7 x 3,7m (0,65) 6,9 x 2,8m (<0,001) 6,5 x 5,5m (0,006) 9,2 x 3,8 m (<0,001)

52 OBRIGADO!