Superando a Resistência Hormonal em Câncer de Mama RH(+) - HER-2 (-)

Transcrição

1 Superando a Resistência Hormonal em Câncer de Mama RH(+) - HER-2 (-) João Nunes de Matos Neto MD, PhD

2 Modelo de Carcinogênese Mamária Modelo dos passos da carcinogênese em câncer de mama. Adaptado de Beckmann e Bender (34).CDIS Carcinoma Ductal in Situ 2

3 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Se... 75% dos cânceres de mama apresentam-se como receptores hormonais positivos. Por que apenas: 30% têm resposta objetiva? 20% estabilização de doença de longo prazo com bloqueio hormonal?

4 Resistência Hormonal e Câncer de Mama

5 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Em média 50% dos ditos receptores de estrogênio são ativados pelo estrogênio, mas...

6 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Em média 50% dos ditos receptores de estrogênio são ativados pelo estrogênio, mas... Outros 50% são ativados por outras moléculas que não o estrogênio!!!

7 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Em média 50% dos ditos receptores de estrogênio são ativados pelo estrogênio, mas... Outros 50% são ativados por outras moléculas que não o estrogênio!!! O nome receptor de estrogênio precisa ser repensado...

8 Hormonioterapia e Câncer de Mama

9 Hormonioterapia e Câncer de Mama Mechanisms of Endocrine Resistance in Breast Cancer Annual Review of Medicine Vol. 62: (Volume publication date February 2011) First published online as a Review in Advance on September 27, 2010 DOI: /annurev-med C. Kent Osborne and Rachel Schiff Dan L. Duncan Cancer Center, Lester & Sue Smith Breast Center, Departments of Medicine and Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030; kosborne@bcm.edu, rschiff@bcm.edu

10 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Receptor de Estrogênio: Dois tipos - alfa e beta Interesse em câncer de mama Alfa

11 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Receptor de Estrogênio alfa: Fator de transcrição Codificado pelo gene ESR1 ( Estrogen Receptor 1)

12 Resistência Hormonal e Câncer de Mama ESR1 ( Estrogen Receptor 1) Localizado no Cromossomo 6 Locus q24-q27

13 Ativação do Receptor de Estrógeno

14 Estrutura 3D do Receptor de Estrogênio Ligação Mudança Estrutural Ativação das Áreas de Função AF-ACTIVATION FUNCTION

15 Estrutura 3D do Receptor de Estrogênio Dimerização

16 Estrutura 3D do Receptor de Estrogênio Área Específica do DNA ERE - Oestrogen Response Element Ligação de cofatores

17 Estrutura 3D do Receptor de Estrogênio Reconhecimento pela Polimerase II Transcrição e proliferação celular

18 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Duas funções : Genômica Não genômica

19 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Função genômica: Modula a expressão de mais de uma centena de genes

20 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Função genômica: Modula a expressão de mais de uma centena de genes

21 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Função genômica: Modula a expressão de mais de uma centena de genes

22 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Função genômica: Modula a expressão de mais de uma centena de genes

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28 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Função genômica: A via de sinalização do receptor de estrógeno também pode ser modulada pelos receptores (EGFR), HER2, e insulin-like growth factor receptor (IGF1-R)

29 Resistência Hormonal e Câncer de Mama Função genômica: A via de sinalização do receptor de estrógeno também pode ser modulada pelos receptores (EGFR), HER2, e insulin-like growth factor receptor (IGF1-R)

30 Resistência Hormonal e Câncer de Mama (EGFR), HER2, e insulin-like growth factor receptor (IGF1-R) Fosforilação do receptor de estrogênio Ativação independente do ligante estrogênio do receptor de estrogênio!!!

31 Evolução histórica de terapias Câncer de mama RH+ avançado QT Alquilantes Ciclofosfamida 5- Fluoracil MTX Antraciclinas 1 Doxorrubicina Epirrubicina Taxanos 1 Paclitaxel Docetaxel Outros 1 Capecitabina Gemcitabina Eribulina Nab- paclitaxel 1960s 1980s 1990s 2000s Terapia Endócrina s Oofo- rectomia 2,3 SERMs 4 Tamoxifeno Inibidores da Aromatase 4 Anastrozol Letrozol Exemestano ERDs 5 Fulvestranto ERDs 5 Fulvestranto alta dose * Bloqueando mecanismos de resistência endócrina Abbreviations: AI, aromatase inhibitor; ERDs, estrogen receptor downregulator; HR + ; hormone receptor positive; SERMs, selective estrogen receptor modulators. * Marginal improvement over lower dose fulvestrant Beatson CT. Lancet. 1896;2: ; 3. Beatson CT. Lancet. 1896;2: ; 4. Cohen MH, et al. Oncologist. 2001;6:4-11; 5. Faslodex [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2012.

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35 Definição Clínica da Resistência Endócrina

36 Definição de Resistência Endócrina Durante tratamento adjuvante Durante TE de primeira linha para doença metastárca Abrev.: TE = Tratamento Endócrino; PD = Progressão de Doença; CMM = Câncer de Mama MetastáLco Cardoso F et al. ESO- ESMO 2nd interna/onal consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Annals of Oncology 00: 1 18, 2014

37 Definição de Resistência Endócrina Durante tratamento adjuvante Resistência Endócrina Primária Recidiva durante os primeiros 2 anos de TE adjuvante Terapia Adjuvante Durante TE de primeira linha para doença metastárca Abrev.: TE = Tratamento Endócrino; PD = Progressão de Doença; CMM = Câncer de Mama MetastáLco Cardoso F et al. ESO- ESMO 2nd interna/onal consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Annals of Oncology 00: 1 18, 2014

38 Definição de Resistência Endócrina Durante tratamento adjuvante Resistência Endócrina Primária Recidiva durante os primeiros 2 anos de TE adjuvante Terapia Adjuvante Resistência Endócrina Secundária (adquirida) Recidiva durante TE adjuvante mas após 2º ano Terapia Adjuvante Recidiva nos 12 meses após o término da adjuvância Intervalo Livre de Doença Durante TE de primeira linha para doença metastárca Abrev.: TE = Tratamento Endócrino; PD = Progressão de Doença; CMM = Câncer de Mama MetastáLco Cardoso F et al. ESO- ESMO 2nd interna/onal consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Annals of Oncology 00: 1 18, 2014

39 Definição de Resistência Endócrina Durante tratamento adjuvante Resistência Endócrina Primária Recidiva durante os primeiros 2 anos de TE adjuvante Terapia Adjuvante Resistência Endócrina Secundária (adquirida) Recidiva durante TE adjuvante mas após 2º ano Terapia Adjuvante Recidiva nos 12 meses após o término da adjuvância Intervalo Livre de Doença Durante TE de primeira linha para doença metastárca Resistência Endócrina Primária PD nos primeiros 6 meses de TE para doença metastálca, durante TE TE de primeira linha para CMM Abrev.: TE = Tratamento Endócrino; PD = Progressão de Doença; CMM = Câncer de Mama MetastáLco Cardoso F et al. ESO- ESMO 2nd interna/onal consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Annals of Oncology 00: 1 18, 2014

40 Definição de Resistência Endócrina Durante tratamento adjuvante Resistência Endócrina Primária Recidiva durante os primeiros 2 anos de TE adjuvante Terapia Adjuvante Resistência Endócrina Secundária (adquirida) Recidiva durante TE adjuvante mas após 2º ano Terapia Adjuvante Recidiva nos 12 meses após o término da adjuvância Intervalo Livre de Doença Durante TE de primeira linha para doença metastárca Resistência Endócrina Primária PD nos primeiros 6 meses de TE para doença metastálca, durante TE TE de primeira linha para CMM Resistência Endócrina Secundária (adquirida) PD 6 meses de TE para doença metastálca, durante TE TE de primeira linha para CMM Abrev.: TE = Tratamento Endócrino; PD = Progressão de Doença; CMM = Câncer de Mama MetastáLco Cardoso F et al. ESO- ESMO 2nd interna/onal consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Annals of Oncology 00: 1 18, 2014

41 25 The PI3K/Akt/mTOR Pathway IGF-1R, EGFR PI3K ER RAS E ER x AKT TSC2 TSC1 mtor mtor ERK RAF MEK mtor signaling plays a key role in Cell growth Cell proliferation Regulation of -Apoptosis -Angiogenesis -Metabolism E ER Yue W. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106(1-5): Cell ProliferaLon

42 25 The PI3K/Akt/mTOR Pathway IGF-1R, EGFR PI3K ER RAS E ER x AKT TSC2 TSC1 mtor mtor ERK RAF MEK mtor signaling plays a key role in Cell growth Cell proliferation Regulation of -Apoptosis -Angiogenesis -Metabolism E ER Yue W. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106(1-5): Cell ProliferaLon

43 BOLERO-2: exemestano ± everolimo em câncer de mama avançado resistente a IA não esteroidal Estudo de Fase 3; N = 724 Mulheres na pós-menopausa com ca de mama avançado, RE + HER2, refratárias a letrozol ou anastrozol Recidiva durante ou dentro de 12 meses após o término do tratamento adjuvante; ou progressão durante ou dentro de 1 mes após o término do tratamento de doença avançada Everolimo 10 mg/d + Exemestano 25 mg/d (n = 485) Placebo + Exemestano 25 mg/d (n = 239) Estratificação 1. Sensibilidade a tratamento hormonal prévio 2. Presença de doença visceral Sem crossover Endpoint Primário: SLP Endpoints Secundários: SG, TRO, TBC, segurança, QoL, marcadores ósseos Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):

44 BOLERO-2: características das pacientes Características Everolimo + Exemestano (n = 485), % Placebo + Exemestano (n = 239), % Idade mediana, anos (faixa) 62 (34, 93) 61 (28, 90) Raça Caucasiana Asiática Performance status Sítio de metástase Fígado Pulmão Osso Doença visceral Doença mensurável a Todas as outras pacientes com 1 lesão óssea. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):

45 BOLERO-2: terapia prévia Terapia Everolimo + Exemestano (n = 485), % Placebo + Exemestano (n = 239), % Sensibilidade a terapia hormonal prévia Tratamento prévio com letrozol/anastrozol Último uso do IA não esteroidal Adjuvante Metastático Tamoxifeno prévio Fulvestrant o prévio QT prévia para doença metastática Número de terapias prévias: Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):

46 BOLERO-2: endpoint primário: SLP (avaliação local) Probabilidade (%) de Eventos HR = 0.45 (95% CI = 0.38, 0.54) Log-rank P value: <.0001 Everolimo+ Exemestano: 7.8 m Placebo + Exemestano: 3.2 m Tempo, semanas Everolimo + Exemestano Placebo + Exemestano Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

47 BOLERO-2: endpoint primário: SLP (avaliação central) Probabilidade (%) de Eventos HR = 0.38 (95% CI = 0.31, 0.48) Log-rank P value: <.0001 Everolimo + Exemestano: 11.0 m Placebo + Exemestano: 4.1 m Tempo, semanas Everolimo + Exemestano Placebo + Exemestano Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

48 BOLERO-2: SLP aos 18 meses HR= 55% de redução de risco de progressão ou morte (análise local - laboratório) HR= 62% de redução de risco de progressão ou morte (análise central - independente) 100 HR = 0.45 (95% CI = 0.38, 0.54) Log-rank P value: < HR = 0.38 (95% CI = 0.31, 0.48) Log-rank P value: <.0001 Probability (%) of Event Everolimus + Exemestane: 7.8 mo Placebo + Exemestane: 3.2 mo Probability (%) of Event Everolimus + Exemestane: 11.0 mo Placebo + Exemestane: 4.1 mo Time, wk Number of patients still at risk EVE+EXE PBO+EXE Avaliação Local Time, wk Number of patients still at risk EVE+EXE PBO+EXE Avaliação Central (comissão de radiologia cega e independente) Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster). Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:

49 BOLERO-2: SLP aos 18 meses HR= 55% de redução de risco de progressão ou morte (análise local - laboratório) HR= 62% de redução de risco de progressão ou morte (análise central - independente) Probability (%) of Event HR = 0.45 (95% CI = 0.38, 0.54) Log-rank P value: <.0001 Rápida observação do benefício Everolimus + Exemestane: 7.8 mo Placebo + Exemestane: 3.2 mo Probability (%) of Event HR = 0.38 (95% CI = 0.31, 0.48) Log-rank P value: <.0001 Everolimus + Exemestane: 11.0 mo Placebo + Exemestane: 4.1 mo Time, wk Number of patients still at risk EVE+EXE PBO+EXE Avaliação Local Time, wk Number of patients still at risk EVE+EXE PBO+EXE Avaliação Central (comissão de radiologia cega e independente) Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster). Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:

50 BOLERO-2: taxas de resposta e benefício clínico (avaliação local) Everolimus + Exemestane Placebo + Exemestane 60,0 Pacientes, % 45,0 30,0 15,0 12,6% P < ,3% P < ,4% 0 1,7% ORR CBR. Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

51 Sobrevida Global

52 BOLERO-2: sobrevida global OS mediana (~ 31 meses) é a mais longa relatada até o momento em CMM RH + após tratamento com inibidores da aromatase não esteróides prévio O aumento de 4,4-meses na OS mediana é consistente com o benefício observado para o endpoint primário de PFS (aumento de 4,6-meses na mediana PFS) Piccart et al. Abstract LBA1. EBCC 2014.

53 Overall survival in patients with HR +, HER2 advanced breast cancer - Clinical evidence Trial Treatment Arms OS Durations Post-NSAI population EFECT 1 (N = 693) FUL 250 mg vs EXE 24.3 mo vs 23.1 mo SoFEA 2 (N = 723) FUL 250 mg vs EXE vs FUL+ANA 19.4 mo vs 21.6 mo vs 20.2 mo BOLERO-2 3 EVE+EXE vs PBO+EXE (N = 724) Prior AI therapy not required 31.0 mo vs 26.6 mo CONFIRM 4 (N = 736; post-ai subset = 42.5% of total or 313 pts) FUL 500 mg vs FUL 250 mg 25.1 mo vs 22.8 mo at final PFS analysis; P = mo vs 22.3 mo at final OS analysis; nominal P =.016 (not significant as α was fully spent) In patients previously treated with NSAI, the only reports of an OS benefit to date have been in small phase 2 trials where OS was an exploratory endpoint TAMRAD 5 [N = 111; everolimus + tamoxifen vs tamoxifen alone] ENCORE [N = 130; entinostat + exemestane vs exemestane alone] ANA, anastrozole; EVE, everolimus; EXE, exemestane; FUL, fulvestrant, NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitor; OS, overall survival; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. Notes pages include listing of phase 3 trials in HR + advanced breast cancer to show OS benefit (statistically significant or not). 1. Mauriac L, Romieu G, Bines J.Breast Cancer Res Treat Sep;117(1): Johnston SR et al. Lancet Oncol Sep;14(10): Piccart et al. Abstract LBA1 EBCC Robertson JF et al. Breast Cancer Res Treat Nov;136(2): Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012;30(22): Yardley DA, et al J Clin Oncol Jun 10;31(17):2128

54 Overall survival in patients with HR +, HER2 advanced breast cancer - Clinical evidence Trial Treatment Arms OS Durations Post-NSAI population EFECT 1 (N = 693) FUL 250 mg vs EXE 24.3 mo vs 23.1 mo SoFEA 2 (N = 723) FUL 250 mg vs EXE vs FUL+ANA 19.4 mo vs 21.6 mo vs 20.2 mo BOLERO-2 3 EVE+EXE vs PBO+EXE (N = 724) Prior AI therapy not required 31.0 mo vs 26.6 mo CONFIRM 4 (N = 736; post-ai subset = 42.5% of total or 313 pts) FUL 500 mg vs FUL 250 mg 25.1 mo vs 22.8 mo at final PFS analysis; P = mo vs 22.3 mo at final OS analysis; nominal P =.016 (not significant as α was fully spent) In patients previously treated with NSAI, the only reports of an OS benefit to date have been in small phase 2 trials where OS was an exploratory endpoint TAMRAD 5 [N = 111; everolimus + tamoxifen vs tamoxifen alone] ENCORE [N = 130; entinostat + exemestane vs exemestane alone] ANA, anastrozole; EVE, everolimus; EXE, exemestane; FUL, fulvestrant, NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitor; OS, overall survival; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. Notes pages include listing of phase 3 trials in HR + advanced breast cancer to show OS benefit (statistically significant or not). 1. Mauriac L, Romieu G, Bines J.Breast Cancer Res Treat Sep;117(1): Johnston SR et al. Lancet Oncol Sep;14(10): Piccart et al. Abstract LBA1 EBCC Robertson JF et al. Breast Cancer Res Treat Nov;136(2): Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012;30(22): Yardley DA, et al J Clin Oncol Jun 10;31(17):2128

55 BOLERO-2: SLP em subgrupos préespecificados Todos N = 724 Idade < Metástase Visceral Não 318 Sim 406 ECOG performance status , QT prévia Não 231 Sim 493 Número de terapias prévias Uso prévio de terapia hormonal que não IANE Não 326 Sim 398 PgR status NegaRvo 184 PosiRvo 523 Favorece Everolimo + Exemestano Favorece Placebo + Exemestano Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

56 Resumo da Eficácia A adição de everolimo ao exemestano SLP em pacientes com câncer de mama RE + HER2 avançado refratário a IAs não esteroidais Avaliação Local Avaliação Central 12.5-meses 18-meses 12.5-meses 18-meses SLP mediana, meses (Everolimo vs Placebo) 7.4 vs vs vs vs 4.1 HR Valor de P <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 Benefício visto em todos os subgrupos pré-especificados 1. Hortobagyi G, et al. SABCS 2011; abstract S3-7 (oral); 2. Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

57 Jovens X Idosas 100 < 70 anos Sobrevida livre de progressão, % EVE+EXE (n/n = 243/364) Redução de 56% no risco de progressão SLP 8,1 vs. 4,01 meses (HR: 0.44; 95% CI: ) 0 PBO+EXE (n/n = 165/196) Tempo, sem 70 anos Sobrevida livre de progressão, % Tempos de censura EVE+EXE (n/n = 67/121) Redução de 55% no risco de progressão SLP 6,8 vs. 1,51 meses (HR: 0.45; 95% CI: ) 0 PBO+EXE (n/n = 35/43) Tempo, sem Abreviações: IC, intervalo de confiança; EVE, everolimo; EXE, exemestana; HR, taxa de perigo; PBO, placebo; SLP, sobrevida livre de progressão; sem, semanas. Reimpresso de Pritchard KI, et al. Clinical Breast Cancer. 2013; 13(6):

58 Padrão de Metástase REDUÇÃO DO RISCO DE PROGRESSÃO 53% 59% 67% SLP 6,83 vs. 2,76 meses SLP 9,86 vs. 4,21 meses SLP 12,88 vs. 5,29 meses Metástases Viscerais Sem metástases Viscerais Metástases Ósseas somente A B C 100 HR=0,47 (IC de 95%, 0,37-0,60) 100 HR=0,41 (IC de 95%, 0,31-0,55) 100 HR=0,33 (IC de 95%, 0,21-0,53) Probabilidade do evento, % Medianas Kaplan- Meier EVE+EXE: 6,83 me PBO+EXE: 2,76 me Probabilidade do evento, % Medianas Kaplan- Meier EVE+EXE: 9,86 me PBO+EXE: 4,21 me Tempos de censura Tempos de censura EVE+EXE (n/n=188/271) EVE+EXE (n/n=122/214) PBO+EXE (n/n=116/135) 0 PBO+EXE (n/n=84/104) 0 Sobrevida livre de progressão, % Tempos de censura EVE+EXE (n/n=48/105) PBO+EXE (n/n=33/46) Medianas Kaplan- Meier EVE+EXE: 12,88 me PBO+EXE: 5,29 me Tempo, sem Tempo, sem Tempo, sem Abreviações: IC, intervalo de confiança; EVE, everolimo; EXE, exemestana; HR, taxa de perigo; PBO, placebo; SLP, sobrevida livre de progressão. Reimpresso de Campone M, et al. Eur J Cancer. 2013;49:

59 Estudos clínicos de fase 3 com Hormonioterapia para câncer de mama avançado HR+,HER2 Fármaco SLP/TPP População - tratamentos prévios: Anastrazol 1 4,1 meses Pós Adjuvância (IANE ou TMX) ou 1 a linha na doença avançada [Obs.: 45% sem tratamento hormonal prévio na 1 a linha na doença avançada] Fulvestranto 250mg 1,2,4 (EFFECT 2 /SoFEA 4 / CONFIRM 3 ) 3,7 2-4,8 meses Pós Adjuvância (IANE) ou 1 a linha na doença avançada (EFFECT/SoFEA) 5,5 meses 3 Pós Adjuvância (IANE ou TMX) ou 1 a linha na doença avançada [Obs.: 15% sem tratamento hormonal prévio na 1 a linha na doença avançada] [Obs.: 45% sem tratamento hormonal prévio na 1 a linha na doença avançada] Fulvestranto 500mg 3 (CONFIRM) 6,5 meses 3 Pós terapia endócrina na Adjuvância ou 1 a linha na doença avançada [Obs: 37,4% sem tratamento hormonal prévio na 1 a linha na doença avançada] Exemestano 2 3,7 meses Pós Adjuvância (IANE) ou 1 a linha na doença avançada (EFFECT/SoFEA) [Obs.: 15% sem tratamento hormonal prévio na 1 a linha na doença avançada] Everolimo+ Exemestano 5 7,8 m (local) 11,0m (central) 100% pós IANE [Obs: 19% sem tratamento hormonal prévio na 1 a linha na doença avançada] 1. Robertson JFR, et al. Cancer. 2003;98(2): Chia S, et al. J Clin Oncol. 2008;26(10): SABCS 2007, abstract 2091 (poster presentation). 3. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30): ; Di Leo A, et al. J Natl Cancer Inst. 2014;106: NCT Johnston S, et al. Lancet. 2013;14(10): Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):

60 Início da Primeira Quimioterapia Tempo desde a randomização até a primeira quimioterapia ou morte Everolimo + Exemestano (n = 485) Placebo + Exemestano (n = 239) Meses 25º percenll (IC de 95%) 5,68 (5,03-6,57) 3,06 (2,53-3,48) Mediana (IC de 95%) 11,86 (10,45-13,08) 5,98 (5,09-7,39) 75º percenll (IC de 95%) 25,10 (22,97-28,06) 14,16 (10,74-18,50) Everolimo + Exemestano prolongou em quase 1 ano o tempo mediano até o início da quimioterapia a Ainda sem qualquer quimioterapia até a data de corte. Reimpresso de Piccart M, et al. EBCC Abstract 1LBA (oral); Piccart M. et al. Ann Oncol Sep 17

61 Fasching P, et al. Abstract # LBA9. ESMO 2014 Congress September 2014.

62 Figure 2. Distribution of line of therapy for EVE+EXE (N = 500). 13,4 First line Second line Third line Fourth line Fifth line (and later) 12,8 FUL or CT most common last anticancer therapy before EVE+EXE 26,2 NSAI most common last anticancer therapy before EVE+EXE 28,8 18,8 AbbreviaLons: CT, chemotherapy; EVE, everolimus; EXE, exemestane; FUL, fulvestrant; NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitor. Fasching P, et al. Abstract # LBA9. ESMO 2014 Congress September 2014.

63 BOLERO-2: eventos adversos mais frequentes Everolimo + Exemestano (n = 482), % Placebo + Exemestano (n = 238), % Todos Graus Grau 3 Grau 4 Todos Graus Grau 3 Grau 4 Estomatite < 1 0 Rash Fadiga 37 4 < Diarréia 34 2 < 1 19 < 1 0 Diminuição do apetite Náusea 31 < 1 < Pneumonite não infecciosa Hiperglicemia 14 5 < 1 2 < 1 0 Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

64 Diferenciação da EstomaLte de Mucosite Associada a Quimioterapia A. EstomaRte depois do tratamento com inibidor de mtor: Úlceras semelhantes a anas caracterizadas por ulcerações bem demarcadas, discretas, ovoides, superficiais com uma pseudomembrana branco- acinzentada. Casos mais severos associados a eritema, sensação de queimação, edema e ocasionalmente sangramento. Sintomas orais como dor na boca e dificuldade para engolir podem ocorrer mesmo na ausência de lesões visíveis. A B. Mucosite ulcerarva associada a quimioterapia tradicional. B eprinted from Pilotte AP, et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15(5):E83-E89 and Sonis S, et al. Cancer.2010;116(1):

65 NoninfecLous PneumoniLs: Chest Radiograph A. Chest radiograph showing a metastalc mass in the right lower lobe before treatment with everolimus 1 B. Chest radiograph showing newly noted patch consolidalon and ground- glass opacity in the right lower lung field aner 8 weeks of everolimus treatment 1 C. A follow- up chest radiograph shows improved lung lesions at 2 weeks aner everolimus dose interruplon and subsequent reintroduclon at a lower dose 1 1. Reprinted from Lee SR, et al. Korean J Med. 2012;83:

66 Pneumonite Não Infecciosa: Aspecto Radiográfico Aspecto radiográfico podem incluir opacificação difusa em vidro fosco ou esparsa Durante o Tratamento com Everolimo 2 Após o tratamento do EA 2 1. Malizzia LJ, et al. Clin J Oncol Nurs. 2008;12(4): ; 2. White DA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:

67 Pneumonite Não Infecciosa: Manejo Clínico Grau Sintomas Tratamento e Controle Modificação na Dose de Everolimo 1 AssintomáLco Nenhuma terapia específica Nenhuma alteração específica 2 SintomáLco, sem interferir na ADL Considerar o diagnóslco para excluir causas infecciosas Considerar o uso de corlcosteroides Redução da dose até o grau 1 e considerar reescalonamento da dose Se não houver recuperação para o grau 1 dentro de 4 semanas desconlnuar o tratamento 3 SintomáLco, interfere na ADL, necessidade de O2 Fazer um diagnóslco para excluir causas infecciosas Interrupção da dose até a recuperação para o grau 1 e reiniciar com dose reduzida Se recorrer a grau 3, considerar a desconlnuação do tratamento 4 Ameaça a vida, indicação de suporte respiratório Se a causa infecciosa for excluída, considerar o uso de corlcosteroides DesconLnuar o everolimo Corticosteróides: prednisona ou prednisolona até a melhora clínica 1.Adapted from Porta C, et al. Eur J Cancer. 2011;47(9): ; 2. Moldawer NP, Wood LS. Kidney Cancer J. 2010;8(2): Eisen T, et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104(2):93-113; 4. Afinitor (everolimus) 2014 [US Direitos prescribing Reservados informalon]. NovarLs East Biociências Hanover, NJ: S/A NovarLs Proibida PharmaceuLcals a reprodução total CorporaLon; ou parcial sem a autorização do Ltular.

68 Pneumonite Não Infecciosa: Manejo Clínico Grau Sintomas Tratamento e Controle Modificação na Dose de Everolimo 1 AssintomáLco Nenhuma terapia específica Nenhuma alteração específica 2 SintomáLco, sem interferir na ADL Considerar o diagnóslco para excluir causas infecciosas Considerar o uso de corlcosteroides Redução da dose até o grau 1 e considerar reescalonamento da dose Se não houver recuperação para o grau 1 dentro de 4 semanas desconlnuar o tratamento Sempre descartar infecção / Considerar uso de anrbiórco se causa infecciosa não puder ser descartada 3 4 Grau 1: sem ajuste de dose SintomáLco, interfere na ADL, necessidade Interrupção até grau 1 de O2 Fazer um diagnóslco para excluir causas infecciosas Grau 2/3: Reiniciar com dose a um nível inferior Grau 4: interromper Everolimo. Ameaça a vida, indicação de suporte respiratório Se a causa infecciosa for excluída, considerar o uso de corlcosteroides Interrupção da dose até a recuperação para o grau 1 e reiniciar com dose reduzida Se recorrer a grau 3, considerar a desconlnuação do tratamento DesconLnuar o everolimo Corticosteróides: prednisona ou prednisolona até a melhora clínica 1.Adapted from Porta C, et al. Eur J Cancer. 2011;47(9): ; 2. Moldawer NP, Wood LS. Kidney Cancer J. 2010;8(2): Eisen T, et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104(2):93-113; 4. Afinitor (everolimus) 2014 [US Direitos prescribing Reservados informalon]. NovarLs East Biociências Hanover, NJ: S/A NovarLs Proibida PharmaceuLcals a reprodução total CorporaLon; ou parcial sem a autorização do Ltular.

69 Zoladex + Examestano + Afinitor + Zometa 49

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76 . Proliferação. Escape senescência

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82 Quando disponível: Qual a melhor sequência?

83 Muito Obrigado pela atenção!!!