Imunoterapia em pacientes com CPNPC EGFR mutados

Transcrição

1 Imunoterapia em pacientes com CPNPC EGFR mutados Juliano Cé Coelho Oncologista clínico do Hospital do Câncer Mae de Deus Investigador da Unidade de Pesquisa em Oncologia HCPA Doutorando programa de ciências médicas - UFRGS

2 Conflitos de interesse Sem conflitos de interesse para essa apresentação

3 Caso clínico Julho/2017 Masculino, 69 anos, dor em hemitorax D, tosse seca e dispneia aos grandes esforços. Histórico de tabagismo no passado, baixo índice tabágico TC de torax com nódulo em LID, 64x46mm. LNF hilar direito com 20x17mm. TC de abdomen com lesão hepática (segm VI) de 18mm. Biópsia: Adenocarcinoma PDL1: 60% de expressão ALK: negativo EGFR: Mutação exon 21 (p.leu858arg)

4 Caso clínico Iniciado inibidor tirosina quinase VO em agosto de 2017 Satisfatória tolerância ao tratamento Resposta importante após 4 meses de uso LID: 64x23 27x23mm LNF hilar D: 20x17 12x8mm Fígado: 18mm desaparecimento

5 Caso clínico Março/2018 Progressão de doença. Aumento da lesão em LID: 64x46 27x23mm 43x32mm Surgimento de novos nódulos pulmonares Surgimento de lesões ósseas Indicado Imunoterapia (anti-pd1) Segunda opinião no Núcleo de Oncologia Torácica do HMD

6 Imunoterapia é muito tentadora...

7 Infelizmente não é para todos...

8 Revolução no câncer de pulmão

9 Revolução no câncer de pulmão

10 Algoritmo tratamento CPNPC 1 linha NCCN website

11 Algoritmo tratamento CPNPC 1 linha NCCN website

12 KN 010 Estudos de 2 linha com IO EGFR+ incluídos OAK trial CM 057

13 5 RCT / 3025 pctes Lee CK et al. J Thorac Oncol. 2017

14 Single Baseline Characteristics by OS With Nivolumab CheckMate 057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSQ NSCLC Single Baseline Characteristics by OS With Nivolumab CheckMate 057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSQ NSCLC Patients with factor in OS subgroup (%) <3 mo from last TX OS 3 months 0 PD best resp. <3 mo PD from No best last TX maint. resp. TX OS 3 months No maint. TX OS >3 months OS >3 months >5 sites Bone Liver >5 sites with Bone metsliver mets with lesions mets mets lesions Current/ Never Current/ former Never former 0 1 <1% 1% 5% 10% 0 1 <1% 1% 5% 10% Prior therapy Prior therapy Baseline Baseline disease site disease site Smoking Smoking status status ECOG PS PD-L1 expression a EGFR PD-L1 mut.-pos. expression a No treatment related deaths in the first 3 months (progression) Imbalance of poor prognostic factors in the group of patients, who died within the first three months Increased risk of death in patients with combination of poor prognostic factors and Peters low/missing S. WCLC 2016 PD- eatment related deaths in the first 3 months (progression) lance of poor prognostic factors in the group of patients, who died within the first three m ECOG PS

15 EC III Imunoterapia após QT/RDT Antonia SJ et al. N Engl J Med. 2017

16 EC III Imunoterapia após QT/RDT Antonia SJ et al. N Engl J Med. 2017

17 Expressão de PDL1 VIA CLÁSSICA: PDL1 representa ação da imunidade sobre o tumor Linfócitos infiltrantes tumorais produzem IFN-gama IFN-gama desencadeia a expressão de PDL1 VIA INTRÍNSECA: PDL1 representa a presença da mutação driver O oncogene driver desencadeia a expressão de PDL1 Expressão de PDL1 não está associada a presença dos linfócitos infiltrantes tumorais ou secreção de IFN-gama

18 Expressão de PDL1 em EGFR+

19 PDL1 vs. TILs in EGFR+ Gainor JF et al. Clin Câncer Res. 2016

20 Tumor Mutation Burden

21 udy: PFS according to or Mutation Burden Tertile Tumor Mutation Burden Análise CK026 Progression Free Survival by TMB Tertile TMB High TMB Low/medium TMB Peters S et al. AACR 2017 Peters, S. et al. AACR, Washington DC, April 2017

22 Tumor Mutation Burden Spiegel DR, et al. J Clin Oncol

23 IO após tratamento com TKI ATLANTIC trial Durvalumab em monoterapia EGFR ou ALK + necessitavam ter falhado ao menos a 1 linha de terapia alvo e 1 linha de quimioterapia a base de platina

24 Alternativa: Combinações TKI + IO

25 TATTON trial Osimertinib + Durvalumab

26 TATTON trial Osimertinib + Durvalumab

27 TATTON trial Osimertinib + Durvalumab

28 TATTON trial Osimertinib + Durvalumab

29 TATTON trial Osimertinib + Durvalumab 13 / 34 (38%) pacientes apresentaram pneumonite 26% nos já tratados / 64% nos virgens de tratamento 27% de pneumonite G 3 nos virgens de tratamento

30 Dificuldades com as combinações Oshima et al JAMA Onc

31 Dificuldades com as combinações HEPATOXICIDADE!!!

32 Dificuldades com as combinações Hiperprogressão Falha ao tratamento em <2 meses Aumento superior a 50% no volume tumoral Velocidade de crescimento tumoral >2x o padrão pré imunoterapia Kato S. et al Clin Canc Res

33 Dificuldades com as combinações Hiperprogressão 10 pacientes com Ca de pulmão EGFR+ 8 desses pacientes com progressão em tempo inferior a 2 meses 2 hiperprogressores! Aumento das lesões: 125% e 53,6% Velocidade de crescimento: 41,7x e 35,7x mais rápido que o basal Kato S. et al Clin Canc Res

34 Survival follow-up IMpower 150 Maintenance therapy (no crossover permitted) Stage IV or recurrent metastatic non-squamous NSCLC Chemotherapy-naive a Tumour tissue available for biomarker testing Any PD-L1 IHC status Stratification factors: Sex PD-L1 IHC expression Liver metastases N = 1202 R 1:1:1 Arm A Atezolizumab b + Carboplatin c + Paclitaxel d 4 or 6 cycles Arm B Atezolizumab b + Carboplatin c + Paclitaxel d + Bevacizumab e 4 or 6 cycles Arm C (control) Carboplatin c + Paclitaxel d + Bevacizumab e 4 or 6 cycles Atezolizumab b Atezolizumab b + Bevacizumab e Bevacizumab e Treated with atezolizumab until PD by RECIST v1.1 or loss of clinical benefit AND/OR Treated with bevacizumab until PD by RECIST v1.1 Socinski M, AACR

35 IMpower 150 Devem ter falhado ao menos 1 linha de terapia alvo Socinski M, AACR

36 IMpower 150 Socinski M, AACR

37 IMpower 150 Socinski M, AACR

38 Caso clínico Março-Abril/2018 Solicitado pesquisa da mutação T790M (sérica e nova biópsia tumoral) - Pesquisas negativas. Indicado quimioterapia (carboplatina + pemetrexate) Primeira infusão realizada em 12/04/2018

39 Take home messages A expressão de PDL1 ocorre pela forma intrínseca (não relacionado com a presença de TILs ou interferon) Imunoterapia isolada, utilizado em linha precoce, não apresenta resultados favoráveis, inclusive com risco de hiperprogressão Uso de imunoterapia ainda é experimental nesse grupo de paciente, devendo ser desencorajada ou em ambiente de estudo clínico. Combinações de drogas apresentam resultados interessantes Combinação de droga alvo com imunoterapia apresentam toxicidade considerável Não penso em utilizar imunoterapia até que se esgotem as possibilidades de tratamento com droga alvo e ao menos 2 linhas de quimioterapia citotóxica

40 Obrigado!