Carcinoma renal NÃO células claras Qual a melhor terapia? Daniel Herchenhorn, MD, PhD

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1 Carcinoma renal NÃO células claras Qual a melhor terapia? Daniel Herchenhorn, MD, PhD Head, Clinical Oncology Dept Hospital do Cancer Inca Centro de Oncologia DOr 1

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4 Randomized phase III studies in RCC Year Agent PI 2003 Bevacizumab Yang 2007 Sorafenib Escudier 2007 Sunitinib Motzer 2007 Temsirolimus Hudes 2007 Bevacizumab + IFN-a Escudier 2008 Bevacizumab + IFN-a Rini 2008 Everolimus Motzer Pazopanib Axitinib Sternberg Rini Yang, et al. N Engl J Med. 2003;349: ; Escudier, et al. N Engl J Med. 2007;356: ; Motzer, et al. N Engl J Med. 2007;356: ; Hudes, et al. N Engl J Med. 2007;356: ; Escudier, et al. Lancet. 2007;370: ; Rini, et al. J Clin Oncol. 2008;26: ; 4 Motzer, et al. Lancet. 2008;372: Sternberg, et al. J Clin Oncol. 2010;28(6):

5 Not all the TKI are born the same Pazopanib Sorafenib Sunitinib Dovitinib ZD-6474 AMG-706 SU PTK-787 Karaman, et al. Nat Biotech. 2008;26:

6 Biologia Ca Papilar tipo 1 6

7 Biologia Ca Papilar tipo II 7

8 Biologia Ca cromófobo 8

9 Quem vai se beneficiar do tratamento? 9

10 Como escolhar a melhor droga? 10

11 Isto é o que temos hoje! Definir tratamento com fatores prognósticos 11

12 Situações especiais Outras histologias (papilar, sarcomatoid) Toxicidades especiais Idosos Co-morbidades 12

13 Situações especiais Náo células claras (papilar, sarcomatoid) Ca Papilífero responde a terapia anti-vegf ou mtori (Choueiri et al, Hudes et al) Componente Sarcomatoide - > or < 20% para decisão entre terapia anti-vegf ou quimioterapia (Golshayan et al.) 13

14 Sorafenibe: Acesso expandido Stadler et al. Cancer

15 Sunitinibe expandido acesso Gore et al. Lancet Oncology

16 Progression-free survival by tyrosine kinase inhibitor received in papillary histology (P <.001). N=53pcts 77% papilífero RR = 10% PFS= 8.6 meses OS= 19.6 meses Choueiri T K et al. JCO 2008;26:

17 Phase II Sunitinibe Ca papilífero I/II Sunitinib 50mg 4:2 PS 0-2 e até 2 regimes prévios N=23 pcts (13% high risk) 8 pcts com doença estável PFS- 1.6 meses OS meses Redução de dose em 39% dos pacientes Plimack et al. J Clin Oncol

18 Phase II MET Foretinib (Met/VEGF inhibitor) Ca papilífero I/II Foretinib 240mg d1-5 c 14 dias ou 80mg/d Estratificação para MET amplification N=74 pcts ORR 13.5% PFS- 9.3 meses SG 1 ano- 70% Duração média de resposta 18.5meses Toxicidade- habitual anti-vegf Choueiri et al. J Clin Oncol

19 Randomization Phase III Temsirolimus: Study Design Stratification by: Geographic Regions: WEU + AU + CA (21%) US (29%) EEU + Other (50%) Nephrectomy: Yes (67%) No (33%) IFN: Escalating to 18 MU SC tiw n=207 TEMSR: 25 mg IV qw n=209 TEMSR: 15 mg IV qw + IFN: 6 MU tiw n=210 Subset Analyses: Histology (clear-cell vs other) Age (<65y vs 65y) Prognostic risk (MSKCC intermediate vs poor) Continue until PD or unacceptable toxicity TEMSR=temsirolimus; MU=million units; SC=subcutaneous; IV=intravenous. Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual 19 Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.

20 Phase III Temsirolimus: OS Hazard Ratios in Patient Subgroups Subgroup Patients, n Hazard Ratio (95% CI) Histology Clear-cell 339 Other 73 Age <65 yr yr 129 Prognostic Risk Intermediate 115 Poor Temsirolimus Better IFN-a Better Adapted from Dutcher J et al. ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 20

21 Situações especiais Toxicidades Cardio-vascular (Richards et al. JCO 2011) Constitutional- fadiga, nausea, sind mão-pé Endócrino-metabólico 21

22 Situações especiais Toxicidade Elderly No specific data on specific choices Co-morbidities Cardiac (take care about anit-vegfr) Metabolic, DM (take care about mtor inhibitors) Schultz F. JCO

23 PFS Probability TARGET: Age Subgroup Analysis: Progression-Free Survival <70 years 70 years Sorafenib (n=381) Median PFS: 5.5 months* (95% Cl, ) Placebo (n=407) Median PFS: 2.7 months (95% Cl, ) Sorafenib (n=70) Median PFS: 6.1 months (95% Cl, ) Placebo (n=45) Median PFS: 3.2 months (95% Cl, ) Months * HR=0.55; 95% Cl, HR=0.43; 95% Cl, Eisen T et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100(20):

24 Cometário Tumores com crescimento lento e baixo volume tumoral Esperar antes de iniciar o tratamento Repetir Scans a cada 3 meses antes para documentar progressão 24

25 Concluíndo Tumores papilíferos e cromófobos constituem um grupo distinto do ponto de vista biológico Terapia atual é baseada em análises de sub-grupos (retro ou prospcetivas) e estudos uni-institucionais Novas drogas com atuação em alvos distintos (MET inhibitors) e estratificação por subtipos e análises moleculares são fundamentais para o desenho de estudos futuros 25

26 Obrigado 26