Tratamento do Câncer Gástrico Avançado. Rui Weschenfelder Oncologia Clínica

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1 Tratamento do Câncer Gástrico Avançado U d Update Rui Weschenfelder Oncologia Clínica

2 Declaração de conflitos de interesse De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina n o 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA n o 96/2008, eu declaro que: Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) )p pela(s) seguinte(s) empresa(s): Ipsen, Novartis Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) ()p patrocinado(s) )p pela(s) seguinte(s) empresa(s): Amgen, Bayer, Novartis, Roche, Sanofi Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu participo de evento(s) () patrocinado(s) () pela(s) l() seguinte(s) () empresa(s): () Bayer, Lilly, Novartis, Roche

3 Adenocarcinoma Gástrico Metastático Como selecionar a 1ª linha de tratamento? Alvos moleculares: HER 2 e além Novas evidências para 2ª linha

4 Estudos Fase III

5 1a Linha 5-FU IVC ou Capecitabina (S-1?) FOLFOX XELOX CF XP ECF EOX DCF FLOT + 2 Drogas Oxaliplatina ou Cisplatina Epirrubicina ou Docetaxel (HER 2) Trastuzumabe 3 Drogas Paclitaxel + Ramucirumabe 2a Linha Paclitaxel ou Docetaxel Irinotecano Ramucirumabe Adenocarcinoma Gástrico: Doença Metastática

6 Adenocarcinoma Gástrico Metastático Como selecionar a 1ª linha de tratamento?

7 Anos 90: ECF vs FAMTX FAMTX ECF p mos (m) ECF Epirrubicina 50 mg/m² D1 Cisplatina 60 mg/m² D1 5FU 200 mg/m² IVC D1-21 FAMTX 5-FU 1500 mg/m 2 D1 Doxorrubicina 30 mg/m 2 D15 Metotrexato 1500 mg/m 2 D1 3 meses J Clin Oncol 1997;5:261

8 Anos 2000: DCF vs CF DCF Docetaxel 75 mg/m2 D1 Cisplatina 75 mg/m2 Fluorouracil 750 mg/m2/d IVC 5 dias 21 dias CF Cisplatin 100 mg/m 2 Fluorouracil 1000 mg/m 2 /d IVC 5 dias 28 dias 15 dias Overall Survival J Clin Oncol 2006;24:4991

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10 Anos 2000: REAL-2 Taxas de Resposta Sobrevida Mediana ECF ECX 40% 46% EOF 42% EOX 48% (p=ns) 9,9 meses 9,9 meses 9,3 meses 11,2 meses (p=0,02)

11 Anos 2000 a 2010 Study/ar m DCF DCFmod CF ECF EOX FLO IF V325 CF DCF classic ML17032 CX REAL2 EOX,ECX,EOF REAL2 AIO study FLP N RR (%) mos (m) 9,2 15 9,3 9, ,7 9,0 Endpoint TTP 6m PFS PFS (noninf) F x X / = OS (non inf) C x O & F x X OS PFS (sup) P x O = / tox CF TTP(sup ) =?/ tox DCF: D: 75mg/m², C:75mg/m², FU:750mg/m² /d, each 3w CF: C: 100mg/m², FU:1g/m²/d, each 4w D. Cunningham. N Engl J Med. 358: 36, 2008 mdcf: D:40mg/m 2, 5FU:400mg/m 2, LV:400mg/m 2, C:40mg/m 2 each2w Van Cutsen. J Clin Oncol 24:4991, 2006 ECF E: 50mg/m², C: 50mg/m², F 200mg/m² /d IP, Okines. Ann Oncol 20:1529, 2009 EOX E: 50mg/m², X:1250mg/m ², O: 130mg/m 2 Shah. J Clin Oncol 28:abst 4014, 2010 FLO:O 85mg/m², FA200mg/m², FU 2,6g/m² 24h each 2w Al Batran.J Clin Oncol 26:1435, 2008 IF: Iri 80mg/m², FA500mg/m², FU 2g/m² in 22h for 6/7w Dank. Ann Oncol 19:1450, 2008

12 Adenocarcinoma Gástrico: Doença Metastática Como selecionar a 1ª linha de tratamento? Alguma pista?

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15 1a Linha 5-FU IVC ou Capecitabina (S-1?) FOLFOX XELOX CF XP ECF EOX DCF FLOT + 2 Drogas Oxaliplatina ou Cisplatina Epirrubicina ou Docetaxel (HER 2) Trastuzumabe 3 Drogas Não há estudo de fase III que mostre clara superioridade de 3 vs. 2 drogas Fatores a considerar na escolha: alguns deles subjetivos Idade ECOG Volume de doença Via oral preservada Adenocarcinoma Gástrico: Doença Metastática

16 Adenocarcinoma Gástrico Metastático Alvos moleculares: l HER 2 e além

17 Signaling pathways in gastric: overexpression or mutation ERBB2 5 30% FGF2 9% KRAS 9% EGFR 8% MET 4% H.Wong. The Oncologist 17, 2012 Deng N et al. GUT, 2012 Shitara K. et al. J Phys Chem Biophys 2, 2012

18 ToGA Trial: Trastuzumab in Gastric Cancer Adenocarcinoma de estômago e JEG Metastático ou irressecável 594 pacientes HER-2 + R 5-FU ou Capecitabina + Cisplatina + Trastuzumabe 5-FU ou Capecitabina + Cisplatina Lancet 2010; 376: 687

19 ToGA Trial: Trastuzumab in Gastric Cancer Lancet 2010; 376: 687

20 Lapatinib: LOGiC trial HER-2+ N= 545 mos 90% intestinal type CapeOx + Lapatibe R A N D O M CapeOx + Placebo TK inhibitor, oral, anti EGFR and HER2 Hecht et al. ASCO 2013

21 Bevacizumab: AVAGAST N: centers 17countries Ra andom mization Cape/Cisplatin + Placebo Cape/Cisplatin + Bevacizumab CT CT + B HR/ p Cape: 2g/m²/d D1 14 Cisplatin 80mg/m² D1 Bmab: 7,5mg/kg D1 Ohtsu. J Clin Oncol 29, 2011 mos(m) 10,1 12,1 0,87 / 0,1002 OS Latam 6,8 11,5 0,63 mpfs(m) 5,3 6,7 0,80/0,0037

22 Bevacizumab: AVATAR Chinese Study mos N= 202 Ra andomiza ation XP + Bevacizumab XP + Placebo CT+ Placebo CT+ Bmab HR/p mos(m) 11,4 10,5 1,11/ 0,5567 mpfs(m) 6,0 6,3 0,89 NEGATIVE trial X: Capecitabine P: Cisplatin Bev: 7,5mg/kg L. Shen. J Clin Oncol 30:73, 2012

23 Cetuximab: EXPAND mpfs N= 904 Ra andomiza ation XP + Cetuximab XP XP XP+ Cmab HR/p mpfs(m) NEGATIVE trial Lancet Oncol May;14(6):490 9

24 Panitumumab: REAL 3 DETRIMENTAL effect Lancet Oncol 2013; 14:

25 1 st Line: MoAb Study Line Targe Drugs Result t TOGA 1 st HER2 Trastuzumab + FU or Cape/DDP POSITIVE LOGiC 1 st HER2 Lapatinib + CapOx NEGATIVE AVAGAST 1 st VEGF Bevacizumab + Cape /DDP NEGATIVE AVANT 1 st VEGF Bevacizumab + Cape /DDP NEGATIVE EXPAND 1 st EGFR Cetuximab + Cape/DDP NEGATIVE REAL 3 1 st EGFR Panitumumab + EOC NEGATIVE

26 Adenocarcinoma Gástrico Metastático Novas evidências i para 2ª linha

27 2 nd Line: Irinotecan mos N=40 ECOG:0 2 RAN NDOM Irinotecan BSC Irinotecan BSC HR/p: CT x BSC mos (m) Irinotecan: mg/m 2 /3w Eur J Cancer Oct;47(15):

28 2 nd Line: Irinotecan or Docetaxel mos N=202 ECOG:0 1 2:1 RAND DOM Docetaxel or Irinotecan + BSC BSC Docetaxel Irinotecan p: D x I BSC HR/p: CT x BSC mos (m) 52 5,2 65 6,5 0,116(ns) 38 3,8 0,65/0, D: 60mg/m 2 each 3w I : 150mg/m 2 each2w J Kung et al. J Clin Oncol 30:1513, 2012

29 2 nd Line: Docetaxel n=168 mos 5.2 vs 3.6 m p001 p=0.01 Lancet Oncol 2014; 15: 78 86

30 2 nd Line: Paclitaxel vs Irinotecan n=223 No difference J Clin Oncol Dec 10;31(35):

31 2 nd Line: chemotherapy Study Line Drugs mos Result AIO 2 nd Irinotecan vs BSC POSITIVE N= 40 Korean trial 2 nd Docetaxel or Irinotecan 5.2/6.5 POSITIVE N= 202 vs BSC COUGAR 02 2 nd Docetaxel vs BSC 5.2 POSITIVE N=168 WJOG 4007 N=223 2 nd Paclitaxel vs Irinotecan 9.5/8.4 NO DIFFERENCE

32 TyTAN trial: Lapatinib Phase III, N=430 Asian. 2nd line, post FU+/ DDP HER2+ Stratified for previous Trastuzumab 35% : unexpected IHQ 0/1+! R A N D O M I Z E D Paclitaxel + Lapatib Paclitaxel mos(m) global Lap + CT CT HR/ p / HER2+IHQ3+ : subgroup analysis pre planned mos(m) / mpfs(m) / RR (%) 27% 9% Bang et al. J Clin Oncol 30: abst 11, 2012

33 REGARD trial: Ramucirumab Ramucirumab= Completely humanized MoAb, IgG1, anti VEGFR2 Phase III Double blind Progression post FU+/ DDP N= 355 mos R A N D O M I Z E D A RAMUCIRUMAB + BSC PLACEBO + BSC 2:1 RMC: 8mg/kg IV each 2w Ramucirumab Placebo HR/p mos / mpfs / <0, Disease control (%) /<0,0001 Lancet Jan 4;383(9911):31 9

34 RAINBOW trial: Ramucirumab Phase III Post progression w FU+/ DDP based N= 665 mos 27countries R A N D O M I Z E D RAMUCIRUMAB+ PACLITAXEL PLACEBO+ PACLITAXEL Ram+ Pacli 1:1 Stratification : Ramuc: 8mg/kg/d: D1 and D15, each 28d Paclitaxel :80mg/m², weekly D1, D8 and D15 Pacli HR/p mos(m) / mpfs(m) / < RR(%) / DCR(%) /< Region Measurable vs non measurable TTP on 1 st line tx (< 6m vs > 6m) H. Wilke et al. GI ASCO, LBA 7, 2014

35 2 nd Line: MoAb based trials Study Line Target Drugs mos Result TYTAN 2 nd HER2 Lapatinib+ Paclitaxel vs 11/14 NEGATIVE N= 430 Paclitaxel * * GRANITE 1 2 nd mtor Everolimus + BSC vs N= rd Placebo+ BSC REGARD 2 nd VEGFR2 Ramucirumab + BSC vs N=355 Placebo + BSC RAINBOW N=665 2 nd VEGFR2 Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel 5.39 NEGATIVE 5.2 POSITIVE 9.6 POSITIVE Bang et al. J Clin Oncol 30: abst 11, 2012 * HER2 + subgroup = benefit E. Van Cutsen et al. J Clin Oncol 30:LBA3, 2012 C. Fuchs. The Lancet, oct 2013 H. Wilke et al. GI ASCO, LBA 7, 2014

36 Other drugs Phase II Line CT Best resp SORAFENIB 1 st + DC ORR 41% mos 13.6m SUNITINIB 2 nd mos 5.8m TELATINIB 1 st + CX ORR 67% Sun W et al. J Clin Oncol,28: , 2010 Moehler et al. Eur J Cancer. 47:1511, 2011 Alsina M et al. JCO :4122, 2011 Phase I and in vitro Ciclopamin, HEDGEHOG inhibitor HSP90 inhibitor VORINOSTAT, Histone Deacetilase inhibitor FIGITUMUMAB, IGF 1R inhibitor BORTEZOMIB,, proteosome inhibitor.

37 1a Linha 5-FU IVC ou Capecitabina (S-1?) FOLFOX XELOX CF XP ECF EOX DCF FLOT + 2 Drogas Oxaliplatina ou Cisplatina Epirrubicina ou Docetaxel (HER 2) Trastuzumabe 3 Drogas Paclitaxel + Ramucirumabe 2a Linha Paclitaxel ou Docetaxel Irinotecano Ramucirumabe Adenocarcinoma Gástrico: Doença Metastática

38 Adenocarcinoma Gástrico: questões Quimioterapia HER 2 VEGF 3 ou 2 drogas? Novas combinações com 2 drogas? Lapatinib tem espaço? (Tytan trial) Pertuzumabe? TDM 1? Bevacizumabe: 2 ECR negativos Ramucirumabe: 2ECR positivos Mecanismo? Linha? Combinações? EGFR, c MET, FGF2 Desafio: grupos <10% da população

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