IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DO PACIENTE COM CÂNCER UROLÓGICO: UMA NOVA FRONTEIRA

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1 IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DO PACIENTE COM CÂNCER UROLÓGICO: UMA NOVA FRONTEIRA Luiz Flávio Coutinho Tiradentes 13/08/2016

2 O pai da Imunoterapia no câncer Dr. William B. Coley In 1891, William B. Coley injected streptococcal organisms into a patient with inoperable cancer. He thought that the infection he produced would have the side effect of shrinking the malignant tumor. He wassuccessful,andthiswasoneofthefirst examples of immunotherapy.

3 O que aprendemos sobre o papel do sistema imune na oncologia? Coley relatou casos de regressão de tumor após inoculação com infecção bacteriana. 1 Na teoria de supervisão imunológica de Burnet e Thomas:² o sistema imunológico supervisiona o corpo para detectar e eliminar as células do tumor nascente Relatórios de de regressão de tumor em regressão pacientes de aos quais tumor foram administrados linfócitos em pacientes ativados aos com quais IL-2 foram 4 administrados linfócitos ativados com IL-2 4 Reguladores da atividade de células T foram elucidados, estimulando a pesquisa sobre o papel dos checkpoints imunológicos no câncer. 6 Citocina IL-2 aprovad a para tratame nto de câncer 7 Primeiro inibidor de checkpoi nt aprovado para câncer nos EUA 10 A resposta imunológ ica permane ce como foco ativo da pesquisa sobre o câncer. 11 Década de Final da Década 1985 Década 1995 Anos 2010 Presente década de de 1980 de Paul Ehrlich sugere um papel ao sistema imune contra o câncer.² No início da década de 1980, pacientes imunossuprimido s pelo HIV demonstraram ter mais risco de serem acometidos por certos tipos de câncer.³ Descobriu-se que os tumores expressam antígenos que podem provocar uma resposta imunológica mediada por células T. 5 Aumento da tumorigênese observado em camundongo s imunodeficie ntes 8,9

4 4 What s immuno-oncology (I-O) Improved survival remains a challenge in some advanced cancers. 5-year survival remains poor for many patients with metastatic solid tumors. 1 There is an ongoing need for new treatments and therapeutic modalities for patients with advanced cancers. 2 Pillars of Cancer Therapies Chemotherapy Radiotherapy 5-year survival (%) 1 Surgery Immunotherapy 12,5 12,3 16 I-O therapies are being investigated in an attempt to utilize the body s own immune system to fight diseases ,9 Lung Colorectal Kidney and renal pelvis Melanoma Material destinado a profissionais de saúde 1. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. Retrieved May 6, 2014, from 2. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8): DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366: Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62: Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80

5 Vigilância imunológica: O sistema imunológico pode identificar e eliminar as células cancerosas Células NK Células T Macrófagos Célula tronco hematopoiética Células B Imunidade inata Usando receptores codificados em linha germinal, células inatas podem reconhecer estruturas nativas de patógenos e células tumorais e eliminá-las Células dendríticas Imunidade adaptativa Usando os mais diversos receptores de antígeno (TCRs e BCRs), as células imunológicas adaptativas podem reconhecer e destruir patógenos e células cancerosas BCRs = receptores de células B; NK = natural killer; TCRs = receptores de células T. 1. Norvell A. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. New York, NY: Elsevier; 2013: Disis ML. J Clin Oncol. 2010;28(29): Murphy K. Janeway s Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science;

6 Imunoedição CD4 = célula T auxiliar; IDO = indoleamina 2,3-dioxigenase; MICA/B = cadeia classe I relacionada a proteínas A e B do complexo principal de histocompatibilidade; Mφ = macrófago; NK = clélula exterminadora (killer ) natural; NKT = célula T killer; smica/b = MICA/B solúvel; TRAIL = ligante indutor de apoptose relacionado a TNF; Treg = célula T reguladora; ULBP = proteínas ligantes de UL16; yσ = célula T yσ Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol Material destinado à classe médica Imunidade e Câncer

7 O câncer escapa do reconhecimento e da destruição pelas células imunológicas através de diversos mecanismos chave A presença presença reduzida reduzida de de antígenos antígenos do do tumor tumor para para o sistema sistema imunológico imunológico reduz reduz da expressão MHC da expressão MHC Célula tumoral Célula tumoral a supressão supressão da APC da APC APC APC C Recrutamento de células imunossupressoras B Liberação de fatores imunossupressores Fatores/enzimas que suprimem direta ou indiretamente a resposta imunológica D Modulação do checkpoint imunológico de células T Moléculas coestimulatória s Moléculas coinibitória s Microambiente do tumor Célula T Tregs MDSCs Imagens adaptadas de Davies M.² e reproduzidas de Mellman I et al. Nature¹. APC = célula apresentadora de antígeno; BTLA = atenuador dos linfócitos B e T; CD = aglomerado de diferenciação; CTLA-4 = antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico; GITR = proteína relacionada ao fator de necrose tumoral induzida por glucocorticoide; HVEM = mediador de entrada do herpes-vírus; LAG-3 = gene 3 de ativação de linfócito; MDSC = células supressoras de origem mieloide; MHC = complexo principal de histocompatibilidade; PD-1 = proteína de morte celular programada 1; TIM-3 = domínio de mucina e imunoglobulina de células T 3; Tregs = células T reguladoras; VISTA = domínio V supressor de imunoglobulina da ativação de células T. 1. Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378): Davies M. Cancer Manag Res. 2014;6: Spranger S et al. J Immunother Cancer. 2013;1: Töpfer K et al. J Biomed Biotechnol. 2011;918471: Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4): Ma Y et al. J Cancer. 2013;4(1):

8 Sinapse imunológica Moléculas regulatórias (Checkpoints) da resposta imune Controle da ativação imune e tolerância Driessens G et al. Immunol Rev APC = célula apresentadora de antígeno; CTLA-4 = antígeno associado ao linfócito T citotóxico TNFR = receptor do fator de necrose tumoral; PD = morte programada; GITR = proteína relacionada ao TNRF induzida por glicocorticoide MHC = complexo principal de histocompatibilidade; PD-L = ligante do receptor de PD; TCR = receptor da célula T.

9 9

10 Padrões de Resposta Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:

11 Cinética dos ireas: Surgimento e Resolução Primeiro os cutâneos, seguido por colite, hipofisite e finalmente hepatite Grau da toxicidade Erupção, prurido Hepatotoxicidade Diarreia, colite Hipofisite Tempo (semanas) Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:

12 Overview e perspectivas futuras da imunoterapia em GU

13 BACKBROUND Anti-PD1 em Cancer de Bexiga - Câncer de bexiga não acompanhou as mudanças da oncologia dos últimos anos. Nenhuma droga alvo em seu arsenal... CICLO DE DISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICA 2016

14 ATEZOLIZUMABE FASE 2 (IMVIGOR 210) Locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium ECOG PS 0 1 FFPE tissue specimen available N~400 Cohort 1: 1L patients No prior chemotherapy and ineligible for cisplatinbased chemotherapy Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w until PD Cohort 2: 2L patients Disease progression during or following treatment with >1 platinum-containing regimen* Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w for duration of clinical benefit Focus of abstract Co-primary endpoints ORR (IRF-assessed by RECIST v1.1 and investigator-assessed by modified RECIST ) Key secondary endpoints PFS DoR OS Safety *Patients in Cohort 2 can receive atezolizumab for the duration of clinical benefit as assessed by the investigator (i.e. in the absence of unacceptable toxicity or symptomatic deterioration attributed to disease progression); patients in Cohort 1 can receive atezolizumab until PD Response assessed by RECIST v1.1 and modified RECIST; modified RECIST criteria account for possible appearance of new lesions and allow radiological progression to be confirmed at a subsequent assessment DoR = duration of response; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status FFPE = formalin-fixed paraffin embedded; IRF = independent review facility; ORR = overall response rate OS = overall survival; PD = progressive disease; PFS = progression free survival; q3w = every 3 weeks RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Rosenberg, et al. ECC 2015

15 Systemic Therapy for Bladder Cancer Pre 2016 Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting

16 Systemic Therapy for Bladder Cancer Now Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting

17 PDL1 Low (IC 0/1) Patients <br />Still Respond to Atezolizumab Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting

18 Novel Biomarkers: Beyond PD1 Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting

19 Future development of PD1 inhibitors in UC Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting

20 CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

21 CheckMate025 Desenhodo Estudo Estudo fase III, randomizado, comparando nivolumabe versus everolimus em pacientes com Câncer Renal Avançado previamente tratados (NCT ) Pacientes Cancer de Rim avançado de celulas claras previamente tratados 1 ou 2 tratamentos anteriores (antiangiogenico) Randomizados 1:1 Nivolumab (N = 410) 3 mg/kg a cada 2 semanas IV Everolimus (N = 411) 10 mg/dia Via oral Tratamento até progressão ou intolerabilidade Tratamento após progressão permitido se boa tolerância e benefício clínico. Exames de Seguimento A cada 8 semanas da randomização até 12 meses A partir dai, a cada 12 semanas até progressão ou discontinuação Objetivo Primário Sobrevida Global 21

22 CheckMate 025 Sobrevida Global Sobrevida Global, meses (95% CI) Sobrevida Global Nivolumab (N = 410) 25.0 (21.8 NE) Everolimus (N = 411) 19.6 ( ) Everolimus HR (98.5% CI), 0.73 ( ) P = Nivolumab Meses Risco de Morte foi reduzido em 27% para os pacientes no braço com nivolumabe. Estudo foi interrompido na análise interina (398 mortes), já que o comite independente identificou que o objetivo primário foi atingido (sobrevida global). 22

23 Nivolumabe longo prazo DESENHO - Os estudos variavam dose e intervalo de aplicação do nivolumabe. CICLO DE DISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICA 2016

24 Nivolumabe longo prazo RESULTADOS CICLO DE DISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICA 2016

25 Nivolumabe + ipilimumabe RCC 1a linha checkmate 214 (fase 3 em andamento) Advanced/mRCC patients Clear cell histology Measurable disease No prior systemic therapy R A N D O M I S E Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg IV Q3W (4 doses), followed by nivolumab 3 mg/kg IV Q2W Sunitinib 50 mg PO QD 4/2 Estimated enrolment: 1070 Estimated completion date: January 2018 Primary endpoints: PFS, OS Secondary endpoints: ORR, safety

26 Atezolizumabe + bevacizumabe vs. atezolizumabe vs. sunitinibe rcc 1a linha (fase 2 em andamento) mrcc patients Clear cell and/or sarcomatoid histology No prior systemic therapy R A N D O M I S E MPDL3280A + bevacizumab MPDL3280A Sunitinib Treat until disease progression Optional crossover MPDL3280A + bevacizumab MPDL3280A + bevacizumab Estimated enrolment: 300 Estimated completion date: January 2016 Primary endpoint: PFS (per central review) Secondary endpoints: OS, ORR, DOR, safety

27 ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

28 IMUNOTERAPIA SIPULEUCEL-T

29 SIPULEUCEL-T SOBREVIDA GLOBAL 25.8m 21.7m HR 0.78 (95% CI: ; p=0.03) Kantoff PW, N Engl J Med 2010:411.

30 mcrpc pós docetaxel Ipilimumabe Vs. Placebo (Fase 3) (n=399) mcrpc pós falha a Docetaxel (n=799) RT 8Gy (osso) RT 8Gy (osso) Ipilimumabe 10mg/Kg 3/3 sem., 4 ciclos Placebo Ipilimumabe 10mg/kg 12/12 sem. (manutenção) Placebo 12/12 sem. (manutenção) (n=400) 191 centros em 26 países Kwon ED, et al. Lancet Oncol 15:700, 2014.

31 mcrpc pós docetaxel Ipilimumabe Vs. Placebo (Fase 3) Sobrevida Livre de Progressão (ITT) Sobrevida Global (ITT) HR 0,85 (95%CI 0,72-1,00), p=0,053 HR 0,70 (95%CI 0,61-0,82), p<0,0001 Kwon ED, et al. Lancet Oncol 15:700, 2014.

32 PARA ONDE VAMOS

33 Afirmam os médicos que certas moléstias são incuráveis. Sabeis o que é uma doença incurável? É aquela da qual os doutores nada sabem. A doença não faz absolutamente nenhuma objeção à cura. Charles Kettering Sec. XIX

34 EU ACREDITO!