Uso de fármacos anti-pd-l1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não. Pequenas Células localmente avançado e metastático. Catharina Biasi Esteves Costa

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica Uso de fármacos anti-pd-l1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não Pequenas Células localmente avançado e metastático Catharina Biasi Esteves Costa Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador: Prof. Dr. Joilson de Oliveira Martins São Paulo 2019

2 Dedico este trabalho, em primeiro lugar, aos meus pais. Sem todo o esforço deles eu não chegaria até aqui. Ao meu orientador, por todo o suporte e compreensão ao longo desta jornada. À Julia, que me ajudou sem medir esforços para a conclusão deste trabalho. E finalmente, ao Lucas e à Isabella, meus portos seguros que eu posso contar sempre.

3 Estou entre aqueles que acham que a ciência tem uma grande beleza. (Marie Curie)

4 SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS... 2 LISTA DE FIGURAS... 3 RESUMO INTRODUÇÃO EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DE PULMÃO CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO SINTOMAS DO CÂNCER DE PULMÃO CAUSAS E FATORES DE RISCO DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PULMÃO HISTÓRICO DE TRATAMENTOS PARA CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS (CPNPC) SISTEMA IMUNE E CÉLULAS TUMORAIS CICLO IMUNE DO CANCÊR REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE: CHECKPOINTS IMUNOLÓGICOS VIA PD-1/PD-L TERAPIAS ANTI-PD-L OBJETIVO MATERIAL E MÉTODOS Estratégias de pesquisa Critérios de inclusão Critérios de exclusão RESULTADOS ESTUDO OAK EFICÁCIA DAS IMUNOTERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC LOCALMENTE AVANÇADO OU METASTÁTICO ESTUDO OAK SOBREVIDA GLOBAL (SG) SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (SLP) TAXA DE RESPOSTA OBJETIVA (TRO)... 37

5 1 4.3 SEGURANÇA DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC LOCALMENTE AVANÇADO E METASTÁTICO ESTUDO OAK INFORMAÇÕES FARMACOECONÔMICAS DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC ESTUDO OAK DISCUSSÃO EFICÁCIA E PERFIL DE PACIENTE SEGURANÇA ANÁLISE DE CUSTO DE TRATAMENTO E O PAPEL DO FARMACÊUTICO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 49

6 2 LISTA DE ABREVIATURAS ALK Quinase do linfoma anaplásico APCs Células apresentadoras de antígenos BCR Receptor de célula B CP Câncer de Pulmão CPNPC Câncer de Pulmão Não Pequenas Células CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events EA Evento adverso EGFR Receptor do fator de crescimento epidérmico ICMS Imposto sobre Circulação de Mercadorias e Serviços ITT Intention to treat MDSCs Células supressoras de origem mielóide MHC Complexo Principal de Histocompatibilidade NK Natural Killer PD-1 Proteína de morte celular programada 1 PD-L1 Ligante de morte celular programada 1 PD-L2 Ligante de morte celular programada 2 SciELO Scientific Electronic Library Online SG Sobrevida Global SLP Sobrevida Livre de Progressão SNC Sistema Nervoso Central TCD4+ Linfócito T auxiliar TCR Receptor de célula T TILs Linfócitos infiltrantes de tumor Treg Linfócito T regulatório TRO Taxa de resposta objetiva

7 3 LISTA DE FIGURAS Figura 1 Estimativa de novos casos de câncer em 2016, segmentada por gênero... 8 Figura 2 ciclo imune do câncer Figura 3 apresentação de antígenos e ativação de célula T Figura 4 fatores co-estimulatórios e inibitórios que regulam as respostas da célula T Figura 5 exemplo de curva Kaplan Meier Figura 6 curva de Kaplan-Meier de SG na população ITT Figura 7 curva Kaplan-Meier de SLP na população ITT Figura 8 número de pacientes e porcentagem de pacientes acometidos com EAs relacionados ao tratamento Figura 9 todos os eventos adversos dos braços do estudo com uma diferença de incidência entre grupos de 5% ou mais... 41

8 4 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Frequências dos sintomas iniciais nos pacientes com CP Tabela 2 métodos para diagnóstico de CP Tabela 3 características basais da população ITT do estudo OAK Tabela 4 expressão de PD-L1 dos pacientes submetidos ao estudo OAK Tabela 5 faixas de expressão de PD-L1 utilizadas na análise dos resultados Tabela 6 valores de SG encontrados nas subpopulações de acordo com expressão de PD-L Tabela 7 medianas de SG nas células com expressão de PD-L1 somente em células tumorais ou somente em TILs Tabela 8 SG em subgrupos das características basais dos pacientes Tabela 9 valores de SLP encontrados nas subpopulações de acordo com expressão de PD-L Tabela 10 dados de resposta no braço de atezolizumabe vs braço de docetaxel... 38

9 5 RESUMO COSTA, E. B. C. Uso de fármacos anti-pd-l1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não Pequenas Células f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia- Bioquímica Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo, São Paulo, Palavras-chave: imunoterapia; anti-pd-l1; atezolizumabe INTRODUÇÃO: O Câncer de Pulmão é um dos tipos mais frequentes de neoplasias, com uma incidência e mortalidade representativas dentro dos números globais e nacionais de câncer. O Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) metastático tem sido uma malignidade incurável e os tratamentos são apenas paliativos. De 1980 até 2005, existiam apenas tratamentos limitados e citotóxicos que não tinham grande impacto na sobrevida dos pacientes. Nos últimos anos, surgiu a imunoterapia, que revolucionou o tratamento do câncer. Inibidores de checkpoint, como o anti-pd-l1, conseguem suprimir os principais mecanismos envolvidos na tolerância imunológica e evasão tumoral da resposta imune ao reativar células T citotóxicas. Estes estão se tornando uma abordagem terapêutica altamente promissora que produz respostas antitumorais notáveis com efeitos colaterais limitados. OBJETIVO: revisão bibliográfica sobre as opções atuais de tratamento de CPNPC localmente avançado e metastático com quimioterapias clássicas versus novas tecnologias, mais especificamente os imunoterápicos inibidores de PD-L1, elucidando as diferenças de eficácia e segurança das imunoterapias quando comparadas às quimioterapias que até então eram o padrão ouro de tratamento. MATERIAIS E MÉTODOS: a revisão bibliográfica será realizada com base em artigos científicos publicados nos últimos 15 anos. A busca será realizada dentro das bases científicas de dados como PubMed, Web of Science e SciELO, além de livros relacionados à imunoterapia, guidelines globais de tratamento de CPNPC e os estudos clínicos na seção de resultados serão pesquisados no portal Clinicaltrials.gov. RESULTADOS: Em relação a eficácia, observou-se que a imunoterapia apresentou resultados semelhantes ou superiores à quimioterapia, e o que difere a superioridade de resposta é o nível de expressão da proteína PD-L1, sendo a expressão diretamente proporcional à eficácia. Como segurança, observou-se um perfil mais seguro das imunoterapias frente às quimioterapias, porém com novos EAs que não eram vistos nos tratamentos quimioterápicos. Por fim, economicamente falando, os custos das novas tecnologias são notavelmente superiores aos das terapias convencionais. CONCLUSÃO: o câncer de pulmão é uma das neoplasias mais incidentes e mais letais, sendo comumente descoberto nos estágios mais avançados da doença, onde as chances de sobrevida são bem menores que as encontradas em estágios iniciais. Até poucos anos atrás, não havia grandes avanços no tratamento dos pacientes com esta doença, mas com o advento da imunoterapia, os pacientes de CPNPC puderam se beneficiar com tratamento mais eficaz, dependendo do perfil do paciente, e mais tolerável. Essas terapias possuem um custo de tratamento elevado, por isso estão longe de ser uma realidade de tratamento para toda a população. O papel do farmacêutico nesta problemática é atuar como peça chave para demonstrar valor das novas tecnologias para os gestores de saúde, bem como desenvolver modelos de

10 reembolso personalizado que facilitem a aquisição dessas terapias pelo sistema de saúde. 6

11 7 1 INTRODUÇÃO O câncer é uma doença multifatorial com origem genética, onde ocorre uma proliferação e disseminação descontrolada de clones de células neoplásicas (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2012). Essas neoplasias surgem devido a mutações em genes que controlam o funcionamento das células, principalmente nas etapas de proliferação e divisão. As mutações podem afetar 3 tipos de genes: os proto-oncogenes, os genes supressores de tumor e os genes de reparo de DNA e quando ocorre a ativação ou inativação deles, o resultado pode ser o crescimento desenfreado de células, culminando no câncer (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018). A letalidade dos cânceres pode ser determinada pela capacidade proliferativa desregulada, resistência à apoptose e capacidade de metastizar (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2012). Especificamente, o câncer de pulmão (CP) é a doença maligna mais comum em nível mundial, sendo também a principal causa de mortalidade por câncer (ARAUJO et al., 2018). 1.1 EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DE PULMÃO O Câncer de Pulmão é um dos tipos mais frequentes de neoplasias, tanto em países desenvolvidos quanto em países em desenvolvimento. No ano 2000, observouse 1,2 milhão de novos casos de CP no mundo, sendo 3/4 deles em homens, e ainda neste ano, aponta-se que cerca de 1 milhão de pessoas vieram a óbito por câncer de pulmão, sendo 55% dessas mortes oriundas dos países desenvolvidos e 45% de países em desenvolvimento (BOING; ROSSI, 2007). O CP não é uma doença que apenas nos últimos anos aumentou sua frequência, ele é o primeiro em todo o mundo desde 1985, tanto em incidência quanto em mortalidade: a estimativa mundial feita em 2012 apontou incidência de 1,8 milhões de novos casos e estima-se que ele seja responsável por mais de 1,7 milhões de mortes por ano (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018). Globalmente, para o ano de 2018, estimou-se uma incidência de milhões de novos casos de CP (representando 11,6% das ocorrências de novos casos de

12 8 câncer para este ano) e 1,8 milhões de mortes (representando 18,4% das mortes causadas por câncer) (GLOBOCAN, 2018). Já no Brasil, a estimativa de novos casos no ano de 2018 foi de , sendo homens e mulheres. Já para o número de mortes, a estimativa feita em 2015 aponta óbitos, sendo homens e mulheres (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018). Em relação a gênero, no Brasil, o CP é o segundo tipo de câncer de maior incidência em homens e o quarto tipo de câncer de maior incidência em mulheres (Figura 1) (ARAUJO et al., 2018). Figura 1 Estimativa de novos casos de câncer em 2016, segmentada por gênero Fonte: ARAUJO et al., Dado que a maior parte dos diagnósticos de Câncer de Pulmão está relacionada ao uso de tabaco, essas taxas refletem os hábitos de consumo de cigarro das populações ao longo do tempo (SOUZA; VASCONCELOS; CRUZ, 2012). Em relação à sobrevida, a taxa em cinco anos é de 18%, sendo 15% para homens e 21% para mulheres. Nos cânceres em geral, se a doença é diagnosticada em estágios iniciais, a chance de sobrevida é maior do que quando a descoberta ocorre nas fases mais avançadas da patologia. Para o CP, apenas 16% dos casos são diagnosticados nos primeiros estágios (câncer localizado), para o qual a taxa de sobrevida de cinco anos é de 56% (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018).

13 9 1.2 CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO O Câncer de Pulmão é classificado como Câncer de Pulmão de Pequenas Células (CPPC) ou Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC). Essas categorias são usadas para determinar prognóstico e tratamento das neoplasias de pulmão, pois cada tipo apresenta um perfil diferente de agressividade e resposta a tratamentos (TRAVIS, 2011). Dentro da categoria CPNPC, encontram-se os subtipos adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células grandes e técnicas de análise histológica são utilizadas para sua identificação (COLLINS et al., 2007). 1.3 SINTOMAS DO CÂNCER DE PULMÃO Embora haja pacientes assintomáticos no momento do diagnóstico (cerca de 10%), a maioria dos acometidos apresentam sintomas quando diagnosticados (COLLINS et al., 2007). Neste período de apresentação de sintomas, normalmente o câncer já se encontra em estágios avançados e esta situação está associada ao fato que um nódulo pode crescer consideravelmente e até mesmo metastizar antes de causar os sintomas. Geralmente, de 100 novos casos de câncer, 80 serão inoperáveis (SPIRO; GOULD; COLICE, 2017). Os pacientes podem apresentar sintomas não específicos (como fadiga, anorexia, perda de peso, entre outros), mas também podem apresentar sintomas diretamente ligados ao sítio de lesão primária (no caso, sintomas pulmonares como tosse, dispneia, hemoptise e desconforto na região do peitoral) ou mesmo sintomas provenientes de sítios de metástase (dor óssea, caso o tumor primário tenha se espalhado para os ossos, por exemplo) (COLLINS et al., 2007). Na Tabela 1 pode-se observar as frequências dos sintomas iniciais nos pacientes com CP.

14 10 Tabela 1 Frequências dos sintomas iniciais nos pacientes com CP Sintoma Intervalo de frequência (%) Tosse 8-75 Perda de peso 0-68 Dispneia 3-60 Dor peitoral Hemoptise 6-35 Dor óssea 6-25 Febre 0-20 Fraqueza 0-10 Obstrução da veia cava inferior 0-4 Disfagia 0-2 Respiração ruidosa 0-2 Fonte: adaptado de SPIRO; GOULD; COLICE, CAUSAS E FATORES DE RISCO O principal fator de risco para câncer de pulmão é o tabagismo, que representa mais de 85% de todas as mortes relacionadas com a doença (ETTINGER et al., 2010). A fumaça do cigarro contém mais de 50 substâncias carcinogênicas conhecidas (Hecht, 1999) e existem estudos globais envolvendo milhões de indivíduos que mostram uma taxa de mortalidade significantemente alta para fumantes quando comparada a não fumantes (BILELLO; MURIN; MATTHAY, 2002). Este risco aumenta com o número de cigarros fumados por dia e o número de anos fumando e além do perigo de fumo primário, os não fumantes expostos à fumaça do cigarro têm um risco relativo aumentado para o desenvolvimento desse tipo de câncer (ETTINGER et al., 2010). No Brasil, as tendências de mortalidade por CP apresentam um perfil epidemiológico que se relaciona com a mortalidade ligada ao tabaco (ARAUJO et al.,

15 ), reforçando o fato que cerca de 85% dos casos de CP diagnosticados estão associados ao consumo de tabaco e seus derivados (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018). Porém, embora a maioria dos pacientes acometidos com CP sejam fumantes, menos de 20% dos fumantes de cigarro desenvolvem câncer de Pulmão, o que sugere que existem outros fatores que influenciam no desenvolvimento desta doença (WRIGHT; GRUIDL, 2000). Algumas dessas outras causas incluem fatores ambientais e exposições ocupacionais. O fator de risco ocupacional mais comum é exposição a amianto (COLLINS et al., 2007), um composto mineral que se quebra em pequenas partículas e é um agente cancerígeno conhecido que aumenta o risco de câncer de pulmão em pessoas expostas a ele, especialmente aqueles que fumam. Estima-se que 3% a 4% dos cânceres de pulmão são causados pela exposição a amianto (ETTINGER et al., 2010). Outros fatores de exposição incluem gás radônio, um gás radioativo produzido pelo decaimento do rádio 226, o que leva à produção de substâncias que emitem partículas alfa que podem causar danos celulares e, portanto, aumentar o potencial de transformação maligna (ETTINGER et al., 2010). Além destes, poluição ambiental e exposições a alguns minerais também se relacionam ao desenvolvimento de CPNPC, e um exemplo são algumas cidades do norte do Chile terem uma alta incidência e mortalidade de CP, fato que é relacionado com a contaminação de água da região por arsênico (FERRECCIO C, et al., 2000). Encerrando a lista de causas ambientais e ocupacionais, outras substâncias como crômio, níquel, cloreto de vinila, bis (clorometil) éter, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e radiação ionizante também são exemplos de causadores de CP (COLLINS et al., 2007). Finalmente, fatores relacionados à dieta, histórico familiar e patologias pulmonares (como inflamação pulmonar recorrente, cicatrizes pulmonares secundárias à tuberculose, doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose pulmonar idiopática) também foram associadas ao risco de desenvolvimento de CP (COLLINS et al., 2007; (ETTINGER et al., 2010).

16 DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PULMÃO A detecção precoce do câncer é a melhor estratégia para se obter melhores resultados nos tratamentos (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018), porém o CPNPC tanto no Brasil quanto em outros países é comumente diagnosticado em estágio avançado, sendo aproximadamente 70% descobertos já com classificação localmente avançada (estágio III) ou metastática (estágio IV). Esses dados são suportados ao se fazer levantamentos de bases de dados de câncer de pulmão: em São Paulo, entre 2000 e 2010, apenas 8,8% dos pacientes foram classificados como doença inicial (estágio I) (ARAUJO et al., 2018). Existem diversos métodos para diagnóstico preciso de CP. Para selecionar quais métodos deverão ser feitos de acordo com o caso clínico de cada paciente é necessária uma consulta com um pneumologista, radiologista intervencionista ou cirurgião torácico. A Tabela 2 ilustra os métodos possíveis para diagnóstico de CP, sinalizando sensibilidade, especificidade e indicação de cada um (RIVERA; DETTERBECK; MEHTA, 2003). Tabela 2 métodos para diagnóstico de CP Método Sensibilidade Especificidade Indicação Comentários diagnóstico (%) (%) Citologia do escarro (pelo menos 3 espécimes) Tumomes centrais: 71 Tumores periféricos: <50 99 Tumor central e hemoptise Não invasivo; necessita de testes posteriores após resultado negativo Toracocentese 80 >90 Derrame - pleural Biópsia excisional de um nódulo acessível - - Linfadenopatia palpável -

17 13 Método Sensibilidade Especificidade Indicação Comentários diagnóstico (%) (%) Broncoscopia Tumomes 90 Tumor Guiado por flexível com ou centrais: 88 periférico ou tomografia sem aspiração Tumores central e computadorizada transbrônquica periféricos: 60 linfadenopatia ou fluoroscopia ; por agulha a 70 mediastinal aspiração transbrônquica por agulha melhora a sensibilidade em tumores periféricos Aspiração Tumores 97 Tumor Guiado por transbrônquica periféricos: 90 periférico em tomografia por agulha não computadorizada candidados à ou fluoroscopia ; cirurgia ou assistência de quando a citopatologista aspiração melhora o transbrônquica rendimento por agulha é diagnóstico inconclusiva

18 14 Método diagnóstico Sensibilidade (%) Especificidade (%) Indicação Toracoscopia - - Tumores vídeo-assistida periféricos pequenos (< 2 cm de diâmetro), tumores pleurais ou efusões pleurais Toracotomia - - Apenas tumores ressecáveis Comentários Pode prevenir a necessidade de toracotomia Recomendado para diagnóstico e tratamento de carcinoma de não pequenas células inicial Fonte: adaptado de RIVERA; DETTERBECK; MEHTA, Além disto, para o diagnóstico na área de oncologia cada vez mais surgem novas descobertas sobre biomarcadores e diagnósticos moleculares, bem como desenvolvimento de terapias alvo para certos tipos de biomarcador. Os avanços na tecnologia de biomarcadores, juntamente com os testes laboratoriais de diagnóstico, continuam a avançar neste campo, e estes avanços são fundamentais para melhorar os resultados terapêuticos e proporcionar um tratamento individualizado e personalizado adequado para cada paciente (ONG et al., 2012). Para identificar o tipo histológico do tumor, é necessário fazer uma análise histológica na amostra retirada por biópsia, e o patologista irá diagnosticar o tipo de câncer encontrado no tumor (ETTINGER et al., 2018).

19 15 Além da classificação histológica, o patologista também realiza testes moleculares para identificar biomarcadores que podem existir em uma peça de pulmão com células neoplásicas. Esses testes sinalizam se há no tumor células com alterações genéticas específicas (como é o caso da mutação no gene EGFR ou BRAF e rearranjo no gene ALK ou ROS), e para este tipo de alteração existem terapias direcionadas (ETTINGER et al., 2018). Uma vez confirmada a doença, faz-se o estadiamento que é classificar o estágio de evolução da doença por meio de outros testes como biópsia pulmonar guiada por tomografia, biópsia por broncoscopia, tomografia de tórax, ressonância nuclear, PET-CT, cintilografia óssea, mediastinoscopia, ecobroncoscopia, entre outros (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018). 1.6 HISTÓRICO DE TRATAMENTOS PARA CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS (CPNPC) Considerando o fato da maior parte dos casos de CPNPC serem detectados em estágios avançados, o presente trabalho terá como enfoque os tratamentos sistêmicos de CPNPC localmente avançado e metastático. Até os dias atuais, CPNPC metastático é considerado uma patologia incurável em que existem apenas tratamentos paliativos. Desde 1980 e até a primeira metade da década de 2000, poucos passos foram dados em relação às opções de tratamento com impacto considerável no prognóstico de pacientes com CPNPC irressecável ou metastático: alguns novos regimes de quimioterapia (tratamentos à base de platina) para uso em primeira linha surgiram, em seguida houve tentativas de adicionar antiangiogênicos aos regimes de quimioterapia e também o desenvolvimento de tratamentos de segunda linha com quimioterapias citotóxicas. Para tratamentos de pacientes na terceira linha em diante, as opções eram ainda mais escassas, com resultados incertos e literatura quase inexistente sobre tratamentos nessas linhas. Mesmo com alguns avanços, esses tratamentos não tiveram grande impacto na sobrevida global e menos ainda em taxas de 5 anos de sobrevida dos pacientes (HAJJAR; NAING, 2017).

20 16 Até o início dos anos 2000, os médicos apenas precisavam saber a histologia do tumor (CP de pequenas células ou não pequenas células) e se fosse do tipo CPNPC, identificar qual subtipo o tumor era classificado para então definir qual quimioterapia seria usada. Quando se descobriu as alterações genéticas de alguns tipos de tumor (como mutações do gene EGFR e fusão do gene ALK), foram desenvolvidas terapias direcionadas a tumores com estes biomarcadores, e o algoritmo de diagnóstico e tratamento de CPNPC foi modificado. Após estas descobertas, pacientes com estas mutações puderam se beneficiar de terapias mais eficazes que apenas a quimioterapia (HORN; PAO, 2009). Porém apenas uma pequena parcela dos pacientes de CPNPC apresentam esses biomarcadores, e até recentemente, nenhuma terapia além das quimioterapias estava disponível para tratar pacientes sem mutações específicas. Nos últimos anos, tivemos o marco mais revolucionário do tratamento sistêmico do câncer: o surgimento da imunoterapia. A imunoterapia é considerada uma terapia revolucionaria devido a sua capacidade de produzir respostas duráveis em pacientes com câncer avançado. Embora vários tratamentos imunes incluindo IL-2, IFN-α e anticorpos monoclonais foram investigados, apenas foram observadas pequenas melhorias na eficácia (TANGRI et al., 2002) e somente quando os inibidores de checkpoints surgiram houve uma nova perspectiva no tratamento do CPNPC avançado. A imunoterapia difere da quimioterapia convencional devido a seu mecanismo de ação: em vez de ter como objetivo a destruição de células tumorais, ela estimula uma resposta imune contra as neoplasias (COGDILL; ANDREWS; WARGO, 2017). Para entender esse novo tipo de terapia, é necessário compreender como o sistema imune funciona frente às células tumorais. 1.7 SISTEMA IMUNE E CÉLULAS TUMORAIS O Sistema imune desempenha importantes funções no organismo humano, dentre elas a capacidade de reconhecer e combater células tumorais (FINN, 2012). Com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de neoplasias, o sistema imunológico tem diferentes formas de reconhecer células alteradas que evadiram os mecanismos de supressão intrínsecos e destruí-las antes delas crescerem e formarem tumores, bem como reconhecer e eliminar os tumores já formados (HAJJAR; NAING, 2017).

21 17 As células tumorais usualmente possuem alterações genéticas (HERZBERG; CAMPO; GAINOR, 2017) que culminam na expressão de antígenos. Estes antígenos, dependendo do seu padrão de expressão, podem ser classificados em duas categorias: aqueles presentes unicamente nas células tumorais (Tumor Specific Antigens-TSAs) que podem ser exclusivos de um tipo de tumor ou compartilhados por tumores semelhantes, e aqueles que podem ser encontrados em células normais, mas também passam a ser expressos pelas células tumorais, em geral de forma aberrante ou desregulada (Tumor-Associated Antigens-TAAs) (COUSSENS; WERB, 2002; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2012). O sistema imune, ao se deparar com esses antígenos pela primeira vez, responde de forma rápida mas inespecífica envolvendo a resposta imune inata, e paralelamente desenvolve uma resposta mais lenta porém específica a este antígeno específico, deixando uma memória imunológica para combater a substância tumoral sempre que este antígeno aparecer (HAJJAR; NAING, 2017). A resposta inata ocorre quando as primeiras células tumorais são detectadas pelas células NK e macrófagos, ao identificar os antígenos diferentes dos endógenos. Este encontro leva à destruição de alguma das células alteradas e, em seguida, as células apresentadoras de antígenos (APCs - macrófagos e células dendríticas) processam o antígeno, secretam citocinas inflamatórias (FINN, 2012) e o apresentam para os linfócitos. Esta apresentação corresponde a uma das primeiras etapas do desenvolvimento da resposta imune adaptativa. Para entender melhor a resposta adaptativa do sistema imune frente às neoplasias, é preciso entender o ciclo imune do câncer CICLO IMUNE DO CANCÊR Para a resposta imune adaptativa culminar em uma eliminação efetiva das células tumorais, uma série de eventos devem ocorrer. Essa sequência de eventos é comumente ilustrada no chamado ciclo imune do câncer (Figura 2) (CHEN; MELLMAN, 2013).

22 18 Figura 2 ciclo imune do câncer Fonte: KIM; CHEN, O ciclo se inicia com a liberação de antígenos provenientes do tumor (etapa 1), que são capturados e processados pelas APCs (KIM; CHEN, 2016). Nas etapas 2 e 3 acontecem a apresentação de antígenos e ativação dos linfócitos T, respectivamente: As APCs migram do sítio tumoral para os órgãos linfoides secundáiors e apresentam os antígenos tumorais em sua superfície por meio de moléculas do MHC (complexo principal de histocompatibilidade). Os linfócitos T, por sua vez, reconhecem o antígeno por meio de seu TCR (T-cell receptor). Antígenos apresentados via MHC classe I são reconhecidos por linfócitos T do tipo CD8, enquanto que Ag apresentados via MHC classe II são reconhecidos por linfócitos T do tipo CD4 (HAJJAR; NAING, 2017). Para que os linfócitos T sejam ativados adequadamente, além da apresentação do antígeno (sinal 1), é necessário que outros dois sinais ocorram. O segundo sinal corresponde à interação entre receptores co-estimuladores presentes na superfície das APCs e dos linfócitos (KEIR et al., 2008), como por ex CD80/CD28 e CD40/ligante CD40 (HAJJAR; NAING, 2017). O terceiro sinal ocorre através da produção de fatores solúveis, como citocinas inflamatórias, que norteiam a diferenciação dos linfócitos em seus diferentes subtipos efetores. Assim, os 3 sinais são necessários para a completa

23 19 ativação do linfócito T. O primeiro sinal na ausência dos demais, é compreendido como o reconhecimento de um antígeno próprio/célula saudável, e leva a célula T a um estado inativo (COGDILL; ANDREWS; WARGO, 2017). A Figura 3 esquematiza como ocorre a apresentação de antígenos entre APC e célula T e quais estruturas estão envolvidas: Figura 3 apresentação de antígenos e ativação de célula T ( Fonte: ARASANZ et al., Essa ativação promove expansão clonal, secreção de citocinas e função efetora (KEIR et al., 2008). Após a ativação, ocorre o tráfego de células T efetoras através do sistema vascular ou sistema linfático (etapa 4) e subsequente infiltração no leito tumoral (etapa 5). Ao chegar no microambiente tumoral, os linfócitos T reconhecem as células tumorais ligando o receptor de células T (TCR) ao antígeno tumoral expresso na superfície da célula tumoral (etapa 6), resultando na eliminação da célula tumoral em questão (etapa 7) (CHEN; MELLMAN, 2013). Com a lise da célula tumoral, novos antígenos são liberados, o que leva novamente a situação da etapa 1, e a amplitude da resposta imune é aumentada. O ciclo ilustra as etapas necessárias para que o sistema imune seja ativado e elimine de forma eficiente as células tumorais. No entanto, diversos fatores solúveis e proteínas de

24 20 membrana podem atuar nas diferentes etapas do ciclo, regulando de forma negativa a resposta imunológica, podendo interromper o desenvolvimento ou limitar a imunidade REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE: CHECKPOINTS IMUNOLÓGICOS A resposta imune é regulada por um balanço entre receptores co-estimulatórios e receptores co-inibitórios, que devido à sua função de ajuste fino da resposta, são denominados checkpoints imunológicos (PARDOLL, 2012). Estes receptores podem ser observados na figura 04. Figura 4 fatores co-estimulatórios e inibitórios que regulam as respostas da célula T Fonte: PARDOLL, 2012.

25 21 Os checkpoints imunológicos atuam para evitar uma ativação exacerbada ou perpetuação de uma resposta imune (HAJJAR; NAING, 2017). Assim, sob condições fisiológicas normais, são essenciais para prevenção da autoimunidade e proteção dos tecidos normais enquanto ocorre uma reação imune a um patógeno (PARDOLL, 2012). Estes checkpoints imunológicos podem ser desregulados por tumores, a partir do momento em que as células cancerígenas expressam proteínas que inibem a resposta imune como um mecanismo de resistência imunológica. Na literatura, as proteínas inibitórias que às vezes são expressas pelos tumores mais estudadas são a CTLA-4 e a PD-L1, e atualmente já existem terapias que tem como mecanismo de ação o bloqueio destas. É importante destacar que existem outros múltiplos checkpoints imunológicos (como é exibido na Figura 4) (PARDOLL, 2012) VIA PD-1/PD-L1 A molécula PD-1 (proteína de morte celular programada 1) é um receptor expresso na membrana de células T e B, NK e MDSCs (Células supressoras de origem mielóide) depois que essas células são ativadas (HAJJAR; NAING, 2017). Quando a interação entre PD-1 e seus ligantes ocorre, há uma inibição nas vias de sinalização envolvidas na proliferação, sobrevivência e desenvolvimento de funções efetoras das células T, além da diferenciação dos linfócitos T CD4 em células T reguladoras (Treg). Em condições fisiológicas, a inibição dessa cascata nos linfócitos T, promove controle de dano tecidual e manutenção da auto-tolerância (FREEMAN et al., 2000). Duas proteínas de membrana atuam como ligantes de PD-1. São elas, PD-L1 (Ligante-1 de morte programada) e PD-L2 (Ligante-2 de morte programada). (POSTOW; CALLAHAN; WOLCHOK, 2015). PD-L1 é amplamente expressa em vários tecidos, incluindo endotélio, epitélio e em células de origem hematopoética, como células dendríticas, mastócitos, macrófagos e linfócitos T e B (MUENST et al., 2015). Em adição ao PD-1, PD-L1 também pode se ligar a outro receptor, o B7.1, expresso majoritariamente em células dendríticas e APCs ativadas. Por outro lado, PDL-2 tem sua expressão mais restrita a alguns poucos tipos celulares e tecidos específicos, como cólon e pulmão. No entanto, ambos os ligantes, PD-L1 e PD-L2, podem ser modulados

26 22 de forma positiva onde há sinais inflamatórios (principalmente pela presença de IFN-y) (HAJJAR; NAING, 2017). No contexto tumoral, PD-L1 é expressa como mecanismo de evasão de diversos tipos de câncer, incluindo tumores do tipo CPNPC (ZOU; CHEN, 2008). Assim, o PD-L1 expresso no microambiente tumoral seja em um contexto de ativação crônica dos linfócitos T (mediado por IFN-y), seja por mecanismo de evasão pode interagir com o PD-1, expresso em grande parte dos linfócitos infiltrantes de tumor (TILs). Essa interação leva a exaustão ou anergia desses linfócitos efetores, interrompendo a resposta imune e culminando na propagação do tumor (PARDOLL, 2012). Como estratégia para reverter esta situação, foram desenvolvidos anticorpos que bloqueiam as proteínas envolvidas neste processo, sendo tanto bloqueadores de PD-1 quanto de PD-L TERAPIAS ANTI-PD-L1 PD-L1 é uma proteína com papel de checkpoint imune, expressa em células saudáveis e também em algumas células tumorais. Ela tem a capacidade de suprimir a imunidade antitumoral ao se ligar aos receptores PD-1 e B7-1 (também conhecido como CD80) (MUENST et al., 2015). Considerando a estratégia terapêutica de bloquear estas proteínas envolvidas na supressão da imunidade antitumoral, foram desenvolvidos fármacos que interferem na sinalização entre PD-1 e PD-L1. Estes fármacos consistem em anticorpos monoclonais humanizados que possuem como alvo o receptor PD-1 (fármacos anti-pd-1) ou o ligante PD-L1 (fármacos anti-pd-l1) (MUENST et al., 2015). Atualmente, existem 2 terapias anti-pd-l1 desenvolvidas para o tratamento de CPNPC localmente avançado e metastático: atezolizumabe e durvalumabe.

27 23 2 OBJETIVO O presente trabalho será uma revisão bibliográfica sobre as opções atuais de tratamento de Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) localmente avançado e metastático com quimioterapias clássicas versus novas tecnologias, mais especificamente os imunoterápicos inibidores de PD-L1. Ele tem como finalidade elucidar as diferenças de eficácia e segurança das imunoterapias quando comparadas às quimioterapias que até então eram o padrão ouro de tratamento.

28 24 3 MATERIAL E MÉTODOS 3.1 Estratégias de pesquisa A revisão bibliográfica será realizada com base em artigos científicos publicados nos últimos 15 anos ( ) acerca do tema proposto. A busca será realizada dentro das bases científicas de dados (que estão disponíveis para uso de estudantes e docentes da Universidade de São Paulo) como PubMed, Web of Science e SciELO, utilizando-se os termos: non-small cell lung cancer "anti-pd-l1", "Immunotherapy", "Immunotherapy in NSCLC", "atezolizumab", "durvalumab", "avelumab". Aditivamente, também se utilizou livros de imunologia e imunoterapia, além de diretrizes globais de tratamento de CPNPC e sites institucionais nacionais e internacionais de referência que foram ao encontro do tema proposto. Por fim, para o levantamento de dados de estudos clínicos contidos na seção de Resultados foi utilizado o sistema que constitui as principais bases de livre acesso e registro voluntário de ensaios clínicos, o portal Clinicaltrials.gov, criado em 2007 pelo FDA. Inicialmente, foram pesquisados os estudos de fase 3 finalizados ou em andamento para o tratamento de CPNPC estágios IIIB e IV, bem como os estudos relacionados aos fármacos anti-pd-l1 atezolizumabe e durvalumabe. Os ensaios clínicos encontrados na fase inicial foram pesquisados nas bases científicas de dados mencionadas anteriormente e avaliou-se os desenhos dos estudos, a fim de identificar se havia uma comparação direta entre quimioterapia e imunoterapia. O ensaio que continha este tipo de comparação foi incluído no presente trabalho para análise de resultados e discussão. A metodologia utilizada nas pesquisas tem como objetivo encontrar dados de diversas fontes, as quais são confiáveis, para que o tema proposto possa ser abordado de forma referenciável e robusta. 3.2 Critérios de inclusão Foram utilizados artigos e publicações nacionais e internacionais pertinentes à temática abordada (tratamento de CPNPC, com enfoque em tratamentos com anti-pd-

29 25 L1 vs quimioterapias), desde que considerados necessários para o embasamento do tema, sendo priorizados aqueles relativos ao período de 2004 a Alguns artigos com data de publicação prévia a 2004 foram inclusos para temas mais teóricos ou que elucidavam aspectos de patologia e tratamentos mais antigos. Para os estudos clínicos utilizados, foram incluídos todos aqueles que preenchiam os pré-requisitos descritos na seção Critérios de exclusão Foram excluídos do presente trabalho artigos anteriores a 1980, trabalhos considerados superficiais, redundantes ou pouco claros, aqueles de cunho comercial ou que visavam publicidade de medicamentos e os ensaios clínicos que não atendiam os critérios requeridos descritos na seção 3.1.

30 26 4 RESULTADOS Conforme descrito no item 3.1, os estudos considerados nesta seção foram estudos de fase 3 que utilizaram a comparação entre fármacos anti-pd-l1 e quimioterapias para o tratamento de CPNPC estágios IIIB e/ou IV. O ensaio que preenchia estes pré-requisitos foi o estudo de atezolizumabe intitulado OAK. O estudo de atezolizumabe intitulado IMPOWER150 não foi considerado no presente trabalho por não apresentar em seu desenho a comparação de somente quimioterapias com imunoterapias. Ele é composto por 3 braços, e em todos eles a quimioterapia estava acompanhada de algum outro tipo de fármaco, impossibilitando a análise da terapia isolada frente à imunoterapia. Os estudos de durvalumabe encontrados não continham uma comparação do fármaco com um braço de quimioterapia, portanto apenas o estudo de atezolizumabe foi incluído nesta seção. 4.1 ESTUDO OAK O estudo OAK compara os tratamentos de atezolizumabe versus docetaxel em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático previamente tratados. Trata-se de um estudo aberto, multicêntrico, randomizado de fase 3 (RITTMEYER et al., 2017). Os dados analisados neste trabalho dizem respeito a publicação pivotal do estudo OAK, no qual foram apresentados resultados dos primeiros 850 pacientes randomizados no estudo. Estes tinham CPNPC escamoso ou não escamoso, idade de 18 anos ou mais, doença mensurável (medida pelo RECIST 1.1, que consiste em critérios reconhecidos mundialmente para mensuração de tumores sólidos (MAROTTI, 2009), e pontuação do performance status ECOG 0 ou 1 (critério que mensura o quanto uma doença impacta na qualidade de vida do paciente, sendo as mensurações feitas de forma crescente, ou seja, quanto maior a pontuação, maior é o estado debilitado do paciente) (ECOG-ACRIN CANCER RESEARCH GROUP, 2018).

31 27 Esses pacientes deveriam ter tido 1 ou 2 tratamentos prévios com quimioterapia a base de platina para CPNPC estágio IIIB ou IV. Os pacientes com mutações EGFR ou fusões no gene ALK precisavam ter tido tratamentos prévios com inibidores de quinase e aqueles pacientes com metástases no SNC supratentoriais assintomáticas tratadas foram elegíveis (RITTMEYER et al., 2017). Os principais critérios de exclusão foram metástases do sistema nervoso central ativas ou não tratadas, histórico de pneumonite, doenças autoimunes ou doenças virais crônicas, além de pacientes que já foram tratados com docetaxel, agonistas de CD137, fármacos anti-ctla4, anti-pd-1 ou anti-pd-l1 (RITTMEYER et al., 2017). Em relação aos braços do estudo, 425 pacientes receberam atezolizumabe intravenoso (dose fixa de 1200mg) e 425 receberam docetaxel (75mg/m 2 ), ambos os grupos a cada 3 semanas (no primeiro dia de cada ciclo de 3 semanas). O tratamento com atezolizumabe foi continuado até toxicidade inaceitável ou até perda de benefício clínico (mesmo após progressão de doença o tratamento foi mantido até não haver mais benefícios clínicos) e o tratamento com docetaxel foi mantido até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Não houve crossover de pacientes entre os braços do estudo (RITTMEYER et al., 2017). Em relação à duração de tratamento, 21% dos pacientes em uso de atezolizumabe e 2% dos pacientes em uso de docetaxel tiveram uma duração superior a 12 meses. A mediana de duração de tratamento foi de 3,4 meses para atezolizumabe e 2,1 meses para docetaxel. 40% dos pacientes em uso de atezolizumabe foram tratados além da progressão da doença, com uma mediana de duração de tratamento de 3 ciclos (RITTMEYER et al., 2017). As características basais dos pacientes foram semelhantes em ambos os braços, conforme mostrado na tabela 3. Tabela 3 características basais da população ITT do estudo OAK Subgrupo Atezolizuambe (n = 425) Docetaxel (n = 425) Total (n = 850) Mediana de idade 63,0 64,0 64,0 Idade 65 anos 190 (45%) 207 (49%) 397 (47%) Homem 261 (61%) 259 (61%) 520 (61%)

32 28 Subgrupo Atezolizuambe (n = 425) Docetaxel (n = 425) Total (n = 850) Mulher 164 (39%) 166 (39%) 330 (39%) Etnia branca 302 (71%) 296 (70%) 598(70%) Etnia asiática 85 (20%) 95 (22%) 280 (21%) Etnia negra 5 (1%) 11 (3%) 16 (2%) Outra etnia 13 (3%) 9 (2%) 22 (3%) Etnia 20 (5%) 14 (3%) 34 (4%) desconhecida performance 155 (36%) 160 (38%) 315 (37%) status ECOG 0 performance 270 (64%) 265 (62%) 535 (63%) status ECOG 1 Não fumante 84 (20%) 72 (17%) 156 (18%) Fumante 59 (14%) 67 (16%) 126 (15%) Ex-fumante 282 (66%) 286 (67%) 568 (67%) Mutação EGFR 42 (10%) 43 (10%) 85 (10%) positiva Mutação EGFR 318 (75%) 310 (73%) 628 (74%) negativa Mutação EGFR 65 (15%) 72 (17%) 137 (16%) desconhecida Translocação ALK 2 (<1%) 0 2 (<1%) positiva Translocação ALK 223 (52%) 201 (47%) 424 (50%) negative Translocação ALK 200 (47%) 224 (53%) 424 (50%) dseconhecida Mutação KRAS positiva 26 (6%) 33 (8%) 59 (7%)

33 29 Subgrupo Atezolizuambe (n = 425) Docetaxel (n = 425) Total (n = 850) Mutação KRAS 99 (23%) 104 (24%) 203 (24%) negativa Mutação KRAS 300 (71%) 288 (68%) 588 (69%) desconhecida Histologia não 313 (74%) 315 (74%) 628 (74%) escamosa Histologia 112 (26%) 110 (26%) 222 (26%) escamosa TC3 ou IC3 72 (17%) 65 (15%) 137 (16%) TC2/3 ou IC2/3 129 (30%) 136 (32%) 265 (31%) TC1/2/3 ou IC1/2/3 241 (57%) 222 (52%) 463 (54%) TC0 e IC0 180 (42%) 199 (47%) 379 (45%) 1 terapia prévia 320 (75%) 320 (75%) 640 (75%) 2 terapias prévias 105 (25%) 105 (25%) 210 (25%) Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., Neste estudo, os pacientes foram estratificados por expressão de PD-L1, número de quimioterapias prévias e histologia. A expressão PD-L1 foi avaliada centralmente e prospectivamente em amostras de tumores arquivados ou frescos, utilizando o ensaio imunohistoquímico VENTANA SP142 PD-L1 (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, AZ, EUA (RITTMEYER et al., 2017). A avaliação da expressão de PD-L1 foi feita em células tumorais e células imunes infiltrantes de tumor. A contabilização de células tumorais expressoras de PD- L1 foi feita considerando a porcentagem total de células tumorais e linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) que expressam PD-L1 em uma porcentagem de área tumoral. As células tumorais foram divididas nas seguintes faixas de expressão: 50% de expressão (pacientes com score TC3), 5% e <50% (pacientes com score TC2), 1% e <5% (pacientes com score TC1) e por fim <1% (pacientes com score TC0) (FEHRENBACHER et al., 2016).

34 30 Já para os TILs, as faixas foram as seguintes: 10% de expressão (pacientes com score IC3), 5% e <10% (pacientes com score IC2), 1% e <5% (pacientes com score IC1) e por fim <1% (pacientes com score IC0) (FEHRENBACHER et al., 2016). A proporção dos pacientes com cada uma das faixas de expressão pode ser encontrada na tabela 4. Tabela 4 expressão de PD-L1 dos pacientes submetidos ao estudo OAK Score de célula tumoral Score de célula imune Prevalência total expressora de PD-L1 infiltrante de tumor expressora de PD-L1 Score Porcentagem de Score Porcentagem de Subgrupo Proporção expressão de expressão de PD- PD-L1 L1 TC3 50% IC3 10% TC3 ou IC3 16% TC2 5% e <50% IC2 5% e <10% TC2/3 ou 37% IC2/3 TC1 1% e <5% IC1 1% e <5% TC1/2/3 ou 68% IC1/2/3 TC0 <1% IC0 <1% TC0 e IC0 32% Fonte: adaptado de FEHRENBACHER et al., Para a análise dos resultados, foi considerada performance da população total sem estratificação de PD-L1 (chamada de intention to treat ITT) e também a performance dos subgrupos contidos na tabela 5.

35 31 Tabela 5 faixas de expressão de PD-L1 utilizadas na análise dos resultados Subgrupo % de expressão de PD-L1 TC1/2/3 ou IC1/2/3 1% ou mais (PD-L1 positivo) em células tumorais ou TILs TC2/3 ou IC2/3 5% ou mais (PD-L1 positivo) em células tumorais ou TILs TC3 50% ou mais em células tumorais IC3 10% ou mais em TILs TC0 Menos de 1% em células tumorais (PD-L1 negativo) IC0 Menos de 1% em células TILs (PD-L1 negativo) Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., EFICÁCIA DAS IMUNOTERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC LOCALMENTE AVANÇADO OU METASTÁTICO Para mensurar a eficácia de tratamentos oncológicos, são usados os seguintes parâmetros: Sobrevida global (SG): tempo entre o diagnóstico ou início de tratamento de um paciente submetido ao estudo clínico até seu falecimento. Nesses estudos, é mensurada a mediana de SG, que é o tempo, em meses, que 50% dos pacientes estão vivos (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018). Sobrevida livre de progressão (SLP): tempo que o paciente submetido ao estudo clínico vive com a doença sem progressão (doença estável). Este parâmetro é comumente usado em estudos clínicos oncológicos com a finalidade de indicar se o tratamento é eficaz (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018). Nesses estudos, é mensurada a mediana de SLP, que é o tempo, em meses, que 50% dos pacientes estão sem progressão de doença. Taxa de resposta objetiva (TRO): é a porcentagem dos pacientes submetidos ao estudo clínico que tiveram diminuição ou desaparecimento do tumor após o tratamento (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018).

36 32 Como forma de representar os valores de sobrevida dos braços do estudo, se utiliza a curva de Kaplan Meier. Este gráfico tem como eixo X os intervalos de tempo (normalmente mensurados em meses) e como eixo Y, a porcentagem de sobrevivência (que pode ser global ou livre de progressão) que exprime a porcentagem de pacientes vivos ou sem progressão de doença. Assim, na figura 5 pode-se observar que no tempo 1, 50% dos pacientes do grupo 2 estavam vivos ou sem progressão de doença (RICH et al., 2010). Figura 5 exemplo de curva Kaplan Meier Fonte: RICH et al., ESTUDO OAK SOBREVIDA GLOBAL (SG) A SG dos pacientes em uso de atezolizumabe foi superior na população ITT, apresentando uma mediana de 13,8 meses [95% IC 11,8 15,7]) versus 9,6 meses de docetaxel [8,6 11,2]; HR 0 73 [95% IC 0,62 0,87], p= A curva de Kaplan-Meier pode ser observada na figura 6 (RITTMEYER et al., 2017).

37 33 Figura 6 curva de Kaplan-Meier de SG na população ITT Fonte: RITTMEYER et al., Além do benefício maior de SG na população ITT, também houve superioridade de atezolizumabe quando foram analisados os subgrupos descritos na tabela 5. A tabela 6 resume os valores de SG encontrados nas populações estratificadas de acordo com expressão de PD-L1 (RITTMEYER et al., 2017). Tabela 6 valores de SG encontrados nas subpopulações de acordo com expressão de PD-L1 Subgrupo SG no braço de atezolizumbe (meses) SG no braço de docetaxel (meses) TC1/2/3 ou IC1/2/3 15,7 meses (95% IC 12,6 18,0) 10,3 meses (95% IC 8,8 12,0) TC2/3 ou IC2/3 16,3 meses (95% IC 13,3 20,1) 10,8 meses (95% IC 8,8 12,7) TC3 ou IC3 20,5 meses (95% IC 17,5 Não 8,9 meses (95% IC 5,6 11,6) estimado) TC0 e IC0 12,6 meses (95% IC 9,6 15,2) 8,9 meses (95% IC 7,7 11,5) Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.

38 34 Para analisar a contribuição independente da expressão de PD-L1 nas células tumorais ou nos TILs, foram analisados os subgrupos sem overlap (ou seja, com expressão somente em um dos tipos de células) e os valores das medianas de SG podem ser vistos na tabela 7 (RITTMEYER et al., 2017). Tabela 7 medianas de SG nas células com expressão de PD-L1 somente em células tumorais ou somente em TILs Subgrupo SG no braço de atezolizumbe (meses) SG no braço de docetaxel (meses) TC1/2/3 e IC0 13,2 meses (95% IC 7,8 20,5) 12,0 meses (95% IC 3,7 14,7) TC0 e IC1/2/3 14,3 meses (95% IC 10,6 18,4) 9,8 meses (95% IC 7,3 13,7) Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., Finalmente, a SG no braço de atezolizumabe também teve performance superior nos subgrupos das características basais dos pacientes, exceto naqueles com mutação positiva em EGFR, como pode-se observar na tabela 8 (RITTMEYER et al., 2017). Tabela 8 SG em subgrupos das características basais dos pacientes Subgrupo n (%) Mediana SG atezolizumabe Mediana SG docetaxel (meses) (meses) Mulheres 39 16,2 11,2 Homens 61 12,6 9,2 < 65 anos 53 13,2 10,5 65 anos 47 14,1 9,2 performance status ECOG ,6 15,2

39 35 Subgrupo n (%) Mediana SG atezolizumabe Mediana SG docetaxel (meses) (meses) performance status 63 10,6 7,6 ECOG 1 Tratamento prévio 75 12,8 9,1 com uma quimioterapia Tratamento prévio 25 15,2 12,0 com duas quimioterapias Não escamoso 74 15,6 11,2 Escamoso 26 8,9 7,7 Não fumante 18 16,3 12,6 Fumante (atual ou 82 13,2 9,3 ex-fumante) Com metástase no 10 20,1 11,9 SNC Sem metástase no 90 13,0 9,4 SNC Com mutação KRAS 7 17,2 10,5 Sem mutação KRAS 24 13,8 11,3 Com mutação EGFR 10 10,5 16,2 Sem mutação EGFR 74 15,3 9,5 População ITT ,8 9,6 Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.

40 SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (SLP) A SLP foi similar entre os 2 grupos na população ITT: 2,8 meses com atezolizumabe vs 4,0 meses com docetaxel (HR 0,95, 95% IC 0,82 1,10). A figura 7 mostra a curva de Kaplan-Meier para esta população (RITTMEYER et al., 2017). Figura 7 curva Kaplan-Meier de SLP na população ITT Fonte: RITTMEYER et al., A SLP foi similar nos subgrupos com as diferentes faixas de expressão de PD- L1, exceto no grupo TC3 ou IC3, que mostrou um benefício superior no braço de atezolizumabe. Esses valores podem ser encontrados na tabela 9 (RITTMEYER et al., 2017).

41 37 Tabela 9 valores de SLP encontrados nas subpopulações de acordo com expressão de PD-L1 Subgrupo SLP no braço de atezolizumbe (meses) SLP no braço de docetaxel (meses) TC1/2/3 ou IC1/2/3 2,8 meses (95% IC 2,6 4,0) 4,1 meses (95% IC 2,9 4,3) TC2/3 ou IC2/3 4,1 meses (95% IC 2,8 5,3) 3,6 meses (95% IC 2,8 4,2) TC3 ou IC3 4,2 meses (95% IC 2,9 7,0) 3,3 meses (95% IC 2,7 4,2) TC0 e IC0 2,6 meses (95% IC 1,7 2,9) 4,0 meses (95% IC 3,1 4,2) Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., TAXA DE RESPOSTA OBJETIVA (TRO) A proporção de pacientes com TRO na população ITT foi similar entre os 2 braços do estudo. Entretanto, a mediana de duração de resposta na população ITT foi notavelmente maior no grupo com atezolizumabe, atingindo 16,3 meses (95% IC 10,0 não estimado) vs 6,2 meses no braço de docetaxel (4,9 7,6) (RITTMEYER et al., 2017). No momento da análise dos dados, as respostas estavam acontecendo em 52% dos pacientes no braço de atezolizumabe vs 18% no braço de docetaxel (RITTMEYER et al., 2017). A proporção de pacientes com TRO foi superior no braço de atezolizumabe quando se analisou o subgrupo TC3 ou IC3, obtendo-se 41% de TRO com atezolizumabe vs 11% com docetaxel. Duração de resposta superior com atezolizumabe quando comparada a docetaxel foi similar em todos os subgrupos de expressão de PD-L1 (RITTMEYER et al., 2017). Os dados de TRO mencionados nesta seção podem ser observados na tabela 10.

42 38 Tabela 10 dados de resposta no braço de atezolizumabe vs braço de docetaxel Tipo de resposta Atezolizumbe docetaxel Resposta objetiva (população ITT) 14% 13% Resposta completa (população ITT) 1% <1% Resposta parcial (população ITT) 12% 13% Doença estável (população ITT) 35% 42% Doença progressiva (população ITT) 44% 28% Resposta indisponível (população 7% 17% ITT) Duração de resposta (população ITT) 16,3 meses 6,2 meses Resposta objetiva (população 18% 16% TC1/2/3 ou IC1/2/3) Resposta completa (população 2% <1% TC1/2/3 ou IC1/2/3) Resposta parcial (população TC1/2/3 16% 16% ou IC1/2/3) Doença estável (população TC1/2/3 33% 38% ou IC1/2/3) Doença progressiva (população 42% 27% TC1/2/3 ou IC1/2/3) Resposta indisponível (população 7% 19% TC1/2/3 ou IC1/2/3) Duração de resposta (população TC1/2/3 ou IC1/2/3) 16,0 meses 6,2 meses Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.

43 SEGURANÇA DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC LOCALMENTE AVANÇADO E METASTÁTICO Para a avaliação dos eventos adversos, o National Cancer Institute (NCI) criou um guia descritivo (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) que divide os EAs de diversas patologias de acordo com 5 graus de severidade (NATIONAL CANCER INSTITUTE-CTEP, 2017). Grau 1: leve, com sintomas leves ou casos assintomáticos; apenas observações clínicas ou diagnósticas; intervenção não indicada Grau 2: moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; limita atividades diárias instrumentais (como preparar refeições, usar o telefone, entre outros) Grau 3: grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida no momento imediato; hospitalização ou prolongamento da hospitalização indicada; limita atividades de autocuidado (como tomar banho e usar o banheiro, se alimentar ou se trocar, entre outros) Grau 4: consequências que ameaçam a vida; intervenção urgente indicada Grau 5: morte relacionada com o EA O estudo clínico usado neste trabalho utiliza o CTCAE para avaliação dos eventos adversos ESTUDO OAK Foram reportados eventos adversos de grau 3 ou 4 em 37% dos pacientes tratados com atezolizumab e 54% dos tratados com docetaxel. Houve menos EAs relacionados ao tratamento com atezolizumabe do que com o docetaxel, incluindo os EAs de grau 3 ou 4 (15% no braço de atezolizumabe vs 43% no braço de docetaxel). A figura 8 mostra o número e porcentagem de pacientes acometidos com EAs nos braços do estudo, dividindo pelos graus do CTCAE (RITTMEYER et al., 2017).

44 40 Figura 8 número de pacientes e porcentagem de pacientes acometidos com EAs relacionados ao tratamento Fonte: RITTMEYER et al., Nos pacientes do braço de atezolizumabe, a fadiga (14% dos pacientes), náuseas (9%), diminuição do apetite (9%) e astenia (8%) foram os EAs mais frequentes relacionados a atezolizumabe (RITTMEYER et al., 2017). A Figura 9 mostra todos os eventos adversos com uma diferença de incidência entre grupos de 5% ou mais. Destes, o prurido foi mais frequente com atezolizumabe do que com docetaxel. A dor osteomuscular foi mais comum com atezolizumabe, mas as taxas de mialgia foram mais elevadas com docetaxel (RITTMEYER et al., 2017).

45 41 Figura 9 todos os eventos adversos dos braços do estudo com uma diferença de incidência entre grupos de 5% ou mais Fonte: RITTMEYER et al., No braço de atezolizumabe, os EAs imunorrelacionados reportados incluíram pneumonite (1% em pacientes com qualquer grau e <1% de pacientes com grau 3), hepatite (< 1% em pacientes com grau 4) e colite (< 1% em pacientes com grau 2) (RITTMEYER et al., 2017). Os EAs que levaram à descontinuação do tratamento ocorreram em 8% dos pacientes em tratamento com atezolizumabe e em 19% com docetaxel. Não ocorreram óbitos relacionados ao uso de atezolizumabe e houve 1 relacionado com docetaxel (infeção do trato respiratório). A tabela 10 resume os EAs ocorridos no estudo (RITTMEYER et al., 2017). Tabela 10 resumo dos EAs ocorridos nos braços de atezolizumabe e docetaxel Tipo de EA Atezolizumabe (n = 609) Docetaxel (n = 578) Todos os EAs 94% 96% EAs relacionados ao tratamento 64% 86% EAs graus 3 ou 4 37% 54%

46 42 Tipo de EA Atezolizumabe (n = 609) Docetaxel (n = 578) EAs graus 3 ou 4 relacionados 15% 43% ao tratamento Todas as mortes 2% 2% Mortes relacionadas ao 0% < 1% tratamento EAs sérios 32% 31% EAs que levaram a 8% 19% descontinuação do tratamento EAs que levaram a modificação, atraso ou interrupção de dose 25% 36% Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., INFORMAÇÕES FARMACOECONÔMICAS DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC Toda mercadoria comercializada dentro do país tem acrescentado em seu valor o ICMS, que é o Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de Comunicação. O imposto é de competência estadual, ou seja, para cada estado do país há uma tarifa (MINISTÉRIO DA FAZENDA, 2019). O presente trabalho irá considerar a tarifa referente ao estado de São Paulo (18%) na consideração do preço do tratamento ESTUDO OAK O estudo utilizou para atezolizumabe a dose fixa de 1200mg e para docetaxel, a dose de 75mg/m 2, ambos a cada 3 semanas.

47 43 De acordo com a bula temos as seguintes informações: Uma caixa de atezolizumabe contém 1 frasco-ampola de dose única de 1200mg (ANVISA, 2019) Uma caixa de docetaxel contém 1 frasco-ampola de 2,0 ml acompanhado de ampola diluente com 6 ml (ANVISA, 2019). De acordo com a tabela de preços da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED), temos: Preço de 1 caixa de atezolizumabe (ICMS 18%): R$ ,13 (ANVISA, 2019) Preço de 1 caixa de docetaxel (ICMS 18%): R$ 2.926,17 (ANVISA, 2019) Considerando o custo do ciclo do tratamento (3 semanas), temos: Atezolizumabe: R$ ,13 Docetaxel*: R$ 5.852,34 *Valor foi calculado considerando um paciente com peso de 80kg e altura de 1,80m, sendo que cada paciente de 80kg e 1,80m utiliza 2 ampolas de docetaxel por ciclo. Considerando o custo de tratamento mensal, temos: Atezolizumabe: R$ ,84 Docetaxel: R$ 7.803,12 Considerando a mediana de duração de tratamento para ambos os medicamentos, temos os seguintes custos: Mediana de duração de tratamento de atezolizumabe (3,4 meses): R$ ,86 (RITTMEYER et al., 2017) Mediana de duração de tratamento de docetaxel (2,1 meses): R$ ,55 (RITTMEYER et al., 2017)

48 44 5. DISCUSSÃO A imunoterapia difere dos tratamentos convencionais de quimioterapia essencialmente em seu mecanismo de ação, sendo que a primeira tem como alvo as células do sistema imune e tem como objetivo modular a resposta dos linfócitos frente às neoplasias. Já a segunda tem como alvo as células tumorais e como objetivo a eliminação destas por meio de efeitos citotóxicos. Essa diferença de mecanismo reflete tanto no perfil de eficácia quanto de segurança dos tratamentos EFICÁCIA E PERFIL DE PACIENTE Em relação à eficácia, o parâmetro de SG (que foi o endpoint primário do estudo OAK) apresentou superioridade de atezolizumabe vs docetaxel em todos os perfis de paciente, exceto nos pacientes com mutação em EGFR, tendo uma performance mais notável nos pacientes com alta expressão de PD-L1. Para os parâmetros de SLP e TRO, a população ITT performou de forma similar entre os 2 braços do estudo, e houve superioridade dos parâmetros nos subgrupos com alta expressão de PD-L1. Para entender melhor o fato da superioridade de eficácia em pacientes com alta expressão de PD-L1, é preciso entender em que células essa proteína é expressa e quais são seus efeitos: PD-L1 é comumente expresso na membrana de células que residem em um ambiente inflamado (com alta produção de citosinas e IFN-y, como é o caso do microambiente tumoral) (PARDOLL, 2012). No caso da interação do PD-L1 expresso na célula tumoral com o PD-1 do linfócito T, ocorre uma anergia da célula imune, limitando ou bloqueando a resposta efetora frente à neoplasia (BUTTE et al., 2007). No caso da interação do PD-L1 expresso no linfócito T com as proteínas B7 das células dendríticas, ocorre uma remoção do sinal de ativação do linfócito T, gerando uma anergia da célula imune, limitando ou bloqueando a resposta efetora frente à neoplasia (BUTTE et al., 2007).

49 45 Dessa forma, é possível entender a origem da estratégia terapêutica de bloquear a proteína PD-L1 e também entender o motivo dos pacientes com alta expressão de PD-L1 em células tumorais e/ou TILs performarem melhor com este tipo de terapia. A tabela 7 evidencia o fato de que tanto a expressão de PD-L1 nas células tumorais quanto nos TILs influencia na resposta. Esses dados de respostas superiores em paciente com alta expressão de PD-L1 também destacam o fato de que essa nova tecnologia terapêutica pode ser consideravelmente benéfica, porém não em todos os perfis de paciente. Os pacientes com um perfil tumoral inflamado (ou seja, com presença de TILs em grandes quantidades, alta densidade de linfócitos TCD8+ produtores de IFN-y, expressão de PD-L1 em TILs) tendem a responder à terapia anti-pd-l1 de forma consideravelmente superior que respondem a quimioterapias (BUTTE et al., 2007). Já os pacientes que possuem um perfil tumoral não inflamado (ou seja, baixa densidade de TILs no microambiente tumoral, raramente expressam PD-L1 nas células tumorais e linfócitos e possuem normalmente baixa expressão de antígenos) tendem a não ter grandes diferenças de resposta entre tratamentos anti-pd-l1 e quimioterápicos, em alguns casos respondendo com imunoterapia de forma inferior a quimioterapia (HEGDE; KARANIKAS; EVERS, 2016). Dessa forma, a expressão de PD-L1 é considerada um fator preditivo de resposta, e testar os pacientes para entender o nível de expressão desta proteína é clinicamente recomendado, a fim de entender qual seria o melhor tipo de terapia para os pacientes. Porém, embora PD-L1 seja utilizado atualmente para prever se um paciente irá responder ao tratamento de forma superior à quimioterapia, o fato de alguns indivíduos sem expressão de PD-L1 (aqueles com <1% de expressão) responderem ao tratamento e alguns outros fatos levam ao questionamento se esta proteína é de fato um biomarcador ideal. No caso de pacientes de CPNPC com mutação no gene EGFR ou fusão no gene ALK, o papel do biomarcador é fundamental para determinação do tratamento e em todas as situações, quando o paciente é mutado, o tratamento de primeira linha é expressivamente superior com a terapia alvo. Os manuais de diretrizes para o

50 46 tratamento de câncer (tanto nacionais quanto internacionais) preconizam a avaliação desses biomarcadores como imprescindível para determinar o tratamento do paciente, já que os benefícios com as terapias alvo são notavelmente maiores (BUZAID; MALUF; ROCHA, 2013; ETTINGER et al., 2018). Já no caso do PD-L1, a predição de resposta não é tão definida, e além disso, cada um dos estudos dos fármacos anti-pd-1 e anti-pd-l1 utiliza diferentes faixas de expressão de PD-L1 para correlacionar com repostas: nivolumabe (anti-pd-1) apresenta respostas diferentes nas expressões de 1%, 5% e 10% da proteína (BORGHAEI et al., 2015) e pembrolizumabe, outro anti-pd-1 tem respostas significativas quando o paciente tem >50% de expressão (GARON et al., 2015), o que demonstra que a avaliação da resposta não é padronizada entre os fármacos da mesma classe. Por fim, para cada um dos fármacos anti-pd-1 e anti-pd-l1, é necessário fazer um teste de expressão de PD-L1 específico (para atezolizumabe, é o ventana SP142, para nivolumabe é o teste da Dako North America que utiliza do anticorpo 28-8 e para pembrolizumabe, o teste da Dako North America que utiliza do anticorpo 22C3), ao contrário dos testes feitos para identificar biomarcadores como EFGR e ALK, em que os testes são intercambiáveis (BORGHAEI et al., 2015; GARON et al., 2015; RITTMEYER et al., 2017). Assim, a expressão de PD-L1 é um fator importante para entender a resposta ao tratamento, mas há ainda muito a ser elucidado a fim desta proteína ser considerada um biomarcador ideal SEGURANÇA De forma geral, a terapia com atezolizumabe foi bem tolerada, apresentando um perfil de EAs favorável quando comparado aos EAs ocorridos nos pacientes em uso de docetaxel: no braço da imunoterapia houve menores taxas de descontinuação devido a EAs, menor incidência de EAs grau 3 e 4, e mesmo nos EAs comuns entre as duas terapias, os pacientes em uso de atezolizumabe tiveram uma menor incidência quando comparados a docetaxel.

51 47 Em relação aos EAs imunorrelacionados, para os graus mais graves (3 a 5) houve uma incidência pequena (todos abaixo de 5%), e para os graus menos graves (1 e 2) os efeitos foram manejáveis e reversíveis (RITTMEYER et al., 2017). Devido ao fato dos anti-pd-l1 bloquearem as estruturas de PD-L1, inclusive de tecidos saudáveis, o uso dessa terapia pode causar reações de autoimunidade, por isso a incidência de EAs imunorrelacionados. Considerando que a quimioterapia é, até então, o padrão de tratamento para as neoplasias e que os médicos já estão habituados a entender e manejar os EAs relacionados a essa terapia, um novo tipo de perfil de reação (os chamados EAs imunorrelacionados) pode ser algo que cause receio na hora da decisão do tratamento e é um desafio a ser contornado para que as novas tecnologias sejam incorporadas no hábito prescritivo dos médicos. O perfil de segurança das terapias exerce um grande impacto na qualidade de vida do paciente, e os graus mais severos podem causar impactos debilitantes e limitantes das atividades diárias e de autocuidado. Assim, na decisão da escolha de um tratamento, deve-se levar em consideração o perfil dos EAs que podem acometer os pacientes, principalmente em indivíduos com a saúde mais debilitada. 5.3 ANÁLISE DE CUSTO DE TRATAMENTO E O PAPEL DO FARMACÊUTICO Quando se compara os custos de tratamento, seja por ciclo, mensal ou levando em conta a mediana de duração de tratamento, a imunoterapia apresenta um custo bem mais elevado que o valor do tratamento com as quimioterapias. Este fato nos leva ao questionamento do custo benefício de uma terapia. Como é possível definir o que é mais custo-efetivo se tratando da vida de um paciente? Como é possível decidir quanto vale um aumento na qualidade de vida ou quanto vale alguns meses a mais de vida? Como é possível precificar um tratamento depois de investimentos de milhões de reais e décadas em pesquisas? Como é possível custear terapias que podem custar 7 vezes mais que o tratamento convencional? Estas perguntas não têm uma resposta definitiva, e esta situação apresenta pontos de vista distintos das indústrias farmacêuticas, dos pacientes e das fontes pagadoras de saúde (seja esta o Estado ou as fontes privadas).

52 48 O papel do farmacêutico como profissional inserido na indústria farmacêutica é atuar em formas de promover acesso a essas novas tecnologias, seja preparando dossiês que elucidam a realidade da doença e os benefícios da terapia respaldados pelos estudos clínicos para demonstrar valor para as fontes pagadoras, seja desenvolvendo modelos de reembolso personalizado para ajudar essas fontes pagadoras a absorver o custo do tratamento dos pacientes. Os custos relacionados ao uso de uma inovação no tratamento serão sempre mais altos que as terapias clássicas disponíveis no mercado, por isso é de extrema importância destacar para os gestores de saúde o benefício que as novas terapias podem trazer para os pacientes com o perfil correto. 6. CONCLUSÃO O câncer de pulmão é uma das neoplasias mais incidentes e mais letais, sendo comumente descoberto nos estágios mais avançados da doença, onde as chances de sobrevida são bem menores que as encontradas em estágios iniciais. Até poucos anos atrás, não havia grandes avanços no tratamento dos pacientes com esta doença, limitando as terapias em quimioterapias citotóxicas e terapias alvo para mutações específicas. Com o advento da imunoterapia, os pacientes de CPNPC puderam se beneficiar de um tratamento que oferece um perfil de EAs mais brando e manejável, e que, dependendo do perfil do paciente, pode dobrar a sobrevida global destes. Essas terapias, embora sejam superiores na questão de eficácia e segurança quando comparadas às quimioterapias, possuem um custo de tratamento elevado, e ainda estão longe de ser uma realidade de tratamento para toda a população, principalmente daqueles que fazem uso do sistema público de saúde. Por isso, o papel do farmacêutico é de grande valia nessa questão, atuando como peça chave para demonstrar valor das novas tecnologias para os gestores de saúde, bem como desenvolver modelos de reembolso personalizado que facilitem a aquisição dessas terapias pelo sistema de saúde.

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