III Curso de Sinalização Celular no Câncer

Transcrição

1 III Curso de Sinalização Celular no Câncer AbordagensImunoterapêuticas Para Câncer Maria Aparecida Lima da Silva, PhD Lab. Sinalização e Plasticidade Celular-UFRGS Centro de Tecnologia e Terapia Celular RS Centro de Pesquisa Experimental - HCPA

2 Nasúltimasdécadas Mecanimos Celulares Mecanimsos Moleculares IMUNOLOGIA Imunoterapias para o cancer Aumento das Pesquisas

3 Tratamento Agentes quimioterápicos Radiação Ionizante Cirurgia Benifícios Massa Tumoral Curas Recaída

4 Tratamento Abordagens terapêuticas adicionais para eliminar células tumorais resistentes precisam ser estabelecidas. Imunoterapia

5 IMUNOTERAPIA Células T Células NK IMUNOTERAPIA Células Dendriticas Anticorpos monoclonais

6 Recentemente Mecanismos básicos de vias imunes Alvos Resposta anti-tumoral

7 As principais células dos sistemas imunes inato e adaptativo e suas funções em resposta a uma célula tumoral

8 SistemaImuneInatoe Adaptativo Resposta Inicial Células da Imunidade Inata Citocinas Lise celular APCs

9 SistemaImuneInatoe Adaptativo Resposta tardia Células da Imunidade Adaptativa Resposta antígeno específica Diferenciação e proliferação Células efetoras

10 SistemaImuneInatoe Adaptativo Proliferação e Diferenciação IFN- γ e IL2 Células imunes inatas ou células T

11 SistemaImuneInatoe Adaptativo Células T CTL CD8 + Th CD4 + Lise celular Citocinas imunomoduladoras

12 SistemaImuneInatoe Adaptativo Células B Resposta humoral Secreção de Igs

13 CélulasT Células Th e CTL expressam receptor de antígeno α/β Apresentados no contexto do MHC Classe I (HLA-A, -B, e C) ou Casse II (HLA-DR, -DP e DQ), respectivamente

14 CélulasT As células Th podem ser subdivididas baseado em suas capacidades para secretar diferentes citocinas:

15 A efetividade de uma resposta imune Impacto imunossupressivo Quimioterápicos citotóxicos Microambiente tumoral Mecanismos de escape Alteração da expressão do MHC I ou moléculas co-estimulatórias

16 IMUNOTERAPIA e CANCER Indução Resposta imune anti-tumoral Tumor

17 ABORDAGENS DE IMUNOTERAPIA CELULAR

18 TERAPIA CELULAR ADOTIVA (ACT) Células com atividade anti-tumoral são expandidas ex vivo e transferidas para o hospedeiro que carrega o tumor, para mediar a regressão tumoral.

19 TERAPIA CELULAR ADOTIVA: CÉLULAS T Lymphokine-activated killer cell(lak) IL-2 Células T reativas Proteção de longo prazo 1998, FDA aprovou IL-2 para melanoma metastático

20 TERAPIA CELULAR ADOTIVA: CÉLULAS T TUMOR-INFILTRATING LYMPHOCYTES (TIL) 49-72% regressão do tumor/rc e duradoura Disiset al., 2009; Obleet al., 2009; Perez-Diezet al., 2007

21 TERAPIA CELULAR ADOTIVA: CÉLULAS T O sucesso da transferência adoptiva Quimioterapia e/ou Irradiação Linfodepleção antes da infusão

22 Imunoterapia celular: Células T TILs eficazes para pacientes com melanoma metastático. São limitados a pacientes capazes de resistir a depleção linfóide e tratamentos baseados em IL-2

23 Células T: Receptor Quimérico de Antígeno Células T autólogas podem ser geneticamente modificadas para reconhecimento de antígenos associados ao tumor (TAA). June et al, 2011.

24 Células T: Receptor de Antígeno Quimérico Domínio de reconhecimento de antígeno de um anticorpo específico

25 Células T: Receptor de Antígeno Quimérico Domínio intracelular de cadeia zeta de CD3.

26 Células T: Receptor de Antígeno Quimérico Proteína quimérica June et al, 2011.

27 Células T: Receptor de Antígeno Quimérico Células T autólogas são transduzidas para expressar o receptor quimérico antígeno específico CD19

28 Células T: Receptor de Antígeno Quimérico

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30 Imunoterapia celular: Células NK Grandes linfócitos granulares CD3 - CD % linfócitos totais Natural citotoxicidade e ADCC Citocinas imunomoduladoras Imunovigilância

31 Imunoterapia celular: Células NK Comprensão da biologia e função Poderosa ferramenta Imunoterapia celular contra o cancer

32 Imunoterapia celular: Células NK As células NK matam as células alvo sem imunização prévia Liberação de grânulos citotóxicos contendo perfurina e granzimas.

33 Imunoterapia celular: Células NK A ativaçãodas célulasnk éreguladaporum equilibrioentre ossinais derivados dos receptores de ativação e inibição.

34 Imunoterapia celular: Células NK A ativaçãodas célulasnk éreguladaporum equilibrioentre ossinais derivados dos receptores de ativação e inibição.

35 Imunoterapia celular: Células NK Receptoresinibitórios(KIRs) específicospara as moléculasde MHC I.

36 Imunoterapia celular: Células NK

37 Imunoterapia celular: Células NK

38 Imunoterapia celular: Células NK Devido a sua habilidade natural em reconhecer e lisar as células tumorais, as células NK tem sido consideradas clinicamente em várias estratégias imunoterapêuticas para o câncer.

39 Imunoterapia celular: Células NK Vantagens 1. Não são antígeno específicas 2. Podem ser facilmente isoladas e expandidas ex vivo permitindo seu uso em terapias adotivas ou autólogas 3. CSCs suscetíveis ás células NK

40 Imunoterapia celular: Células NK IL-2

41 Imunoterapia baseada em células KAL IL-2 complicações vasculares IL-2 expande e ativa as Treg NK são sensíveis TGFb e IL-10 Depleção de Treg

42 Imunoterapia baseadaemcélulas KAL IL-15

43 Imunoterapia baseadaemcélulas KAL Não expande Treg in vivo AtivacélulasNK e expandecélulast CD8 de memória Não há relato de toxicidades severas em ensaios préclínicos Mas Encurtamento dos telômeros

44 Células NK alogênicas haploidênticas e LMA (TCTH) Mediar o efeito EvL Nãoinduzema DECH A alorreatividade das células NK do doador teria um efeito antileucemia Pacientes com LMA submetidos a transplante haploidênticoobtém melhor resultado quando há células NK alorreativas na direção do DECH. Ruggeri et al ; Ruggeri et al. 2002

45 Células NK alogênicas haploidênticas e LMA (TCTH) Aloreatividadedas célulasnk Imcompatibilidade KIR Melhor sobrevivência TCTH haploidênticas em LMA. Ruggeri et al., 2002

46 Imunoterapia celular: Células NK

47 Ensaio clínico de fase I/II para testar a segurança e exequibilidade da terapia com células Natural Killer IL-21 expandidas para a tratamento de Leucemia Mielóide Aguda recidiva/refratária.

48 Ensaio clínico de fase I/II para testar a segurança e exequibilidadeda terapia com células Natural Killer IL-21 expandidas para a tratamento de Leucemia Mielóide Aguda recidiva/refratária. Determinar a segurança, viabilidade e dose máxima tolerada de células NK haploidênticasexpandidas com mil-21 depois da indução quimioterápica

49 Ensaio clínico de fase I/II para testar a segurança e exequibilidadeda terapia com células Natural Killer IL-21 expandidas para a tratamento de Leucemia Mielóide Aguda recidiva/refratária. Células Apresentadora de Antígeno Artificial

50 Ensaio clínico de fase I/II para testar a segurança e exequibilidadeda terapia com células Natural Killer IL-21 expandidas para a tratamento de Leucemia Mielóide Aguda recidiva/refratária. Denmann, 2011

51 Ensaio clínico de fase I/II para testar a segurança e exequibilidadeda terapia com células Natural Killer IL-21 expandidas para a tratamento de Leucemia Mielóide Aguda recidiva/refratária.

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53 Conclusões Imunoterapias oferecem novas possibilidades para o tratamento de câncer Manipulação do SI necessita superar barreiras para evitar potenciais complicações Imunoterapias direcionadas CSC Combinação de terapias

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