Resposta Imune Contra Tumores

Transcrição

1 Resposta Imune Contra Tumores Evidências da reatividade imune contra tumores; alterações nas características celulares devido a malignidade; componentes do tumor e do hospedeiro que afetam a progressão do tumor; uso de antígenos tumorais no diagnóstico e imunoterapia

2 Evidências da reatividade imune contra tumores -Achados histológicos em biópsias após a morte do indivíduo por diferentes causas de origem não neoplásicas; - Elevados números de linfócitos infiltrantes (TILs) adjacentes ou mesmo dentre as células tumorais: menor risco de metástase;

3 Evidências da reatividade imune contra tumores causas de imunodeficiências imunodeficiência primária (herdada) Imunodeficiência secundária (adquirida) malaria autoimunidade linfomas malignidade Linfoma (EBV), câncer cervical (HPV), câncer hepático (HBV, HCV), câncer de pele (HPV), sarcoma de Kaposi (HSV-8). linfoma de Burkitt linfomas

4 Os tumores estimulam uma resposta imune Animais podem ser imunizados contra tumores A imunidade pode ser transferida de animais imunes para animais virgens Anticorpos e linfócitos T específicos para tumores têm sido detectados em humanos com alguma malignidade

5 Neo-antígenos de significância imunológica em células tumorais Antígenos oncofetais e de diferenciação Alfa-fetoproteína (AFP) Antígeno carcinoembriônico (CEA) CALLA (antígeno da leucemia linfoblástica aguda comum: CD10) Antígenos de transplante associados a tumores Antígenos compartilhados / associados a vírus Antígenos de transplante específicos de tumor (TSTAs) induzidos por carcinógenos

6 Alfa fetoproteína: concentrações Concentração normal: <20 ng/ml Concentrações anormais possível hepatoma provável hepatoma muito provável hepatoma >1000 HEPATOMA

7 Antígeno carcinoembriônico: uso clínico Auxiliar no diagnóstico: Paciente sintomático com valor elevado 10 vezes o valor do limite (Valor normal <10ng/ml); Estágio e prognóstico; Monitoramento da resposta a terapia; Detecção de recorrência do tumor

8 Ags de transplante associados a tumores: bons imunógneos -Antígenos induzidos por carcinógenos, tais como o metilcolantreno (MCA): muito difícil de obter um padrão de antígenos mutados em todos os indivíduos expostos; - Antígenos compartilhados em tumores induzidos por vírus: facilmente obtidos para construção de vacinas.

9 Elementos da resposta imune contra os tumores

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11 Escape da imunovigilância Ausência de Neo-antígenos

12 Escape da imunovigilância Ausência de moléculas coestimuladoras

13 Escape da imunovigilância Ausência de MHC classe I

14 Escape da imunovigilância Os tumores secretam moléculas imunossupressoras

15 Escape da imunovigilância Os tumores liberam seus neo-antígenos

16 Uso de Ags associados a tumores Produção de anticorpos monoclonais Uso de anticorpos para diagnóstico Uso de anticorpos para terapia Estimulação da resposta específica in vivo Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica

17 Tratamento específico ativo

18 Tratamento específico passivo

19 Uso anticorpos monoclonais contra Ags associados a tumores: terapia humoral adotiva toxina tumor radioisótopo enzima droga pró-droga

20 Imunoterapia de tumores Imunoterapia ativa específica não especifica céls. tumorais mortas ou extratos, Ag purificado ou recombinante BCG, Propionibacterium acne, levamisole, etc Imunoterapia passiva não específ especif céls. LAK, citocinas anticorpos livres ou conjugados com agentes, céls. T ativadas

21 Terapia celular adotiva

22 Terapia celular adotiva

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24 Tentativas genéticas no tratamento do câncer Transfecção com genes Citocinas MHC classe I Moléculas coestimuladoras

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26 Imunoterapia não específica produtos bacterianos BCG, P. acnes, dipeptídeo muramil macrófagos ativados e céls. NK (via citocinas) moléculas sintéticas pirano, poli I:C produção de interferon citocinas IFN-, IFN-, IFN-, IL-2, TNF- Macrófagos ativados e células NK

27 Imunoterapia com citocina IFN-, - IFN- IL-2 TNF- remissão da leucemia de células pilosas, efeito em carcinomas remissão de carcinoma ovariano remissão de melanoma e carcinoma de células renais redução de ascites malignas expressão aumentada de MHC classe I, possí- vel efeito antitumoral expressão aumentada de MHC class I, ativação de células NK e Tc Ativação e proliferação de cél. T, ativação de cél. NK ativação de linfócitos e macrófagos

28 TUMORES DO SISTEMA IMUNE 1- Leucemias aguda ou crônica: linfóide, mielóide, monocítica e mielomonocítica; 2- Linfomas: transformação neoplásica de células residentes de gânglios linfáticos; 3- Mielomas: transformação neoplásica de plasmócitos.

29 TUMORES DO SISTEMA IMUNE 1- Idade: < 20 anos; Leucemia linfocítica aguda 2- principalmente de origem de células B jovens (pró [CD19+], pré [CD19+ CD10+ Ig citoplasmática+], imatura [CD19+, CD20+, IgM membranar+] ou, raramente, em B virgens [CD19+, CD20+, IgM+ e IgD+]); 3- Hemograma: linfocitose elevada (blastos), trombocitopenia, hemoglobina, pancitopenia de outros clones não neoplásicos; 4- Massa mediatinal; linfoadenopatia e invasão e outros órgãos; 5- Imunossupressão. OBS.: 20% pode ser de origem T (pior prognóstico)

30 TUMORES DO SISTEMA IMUNE Leucemia linfocítica crônica: 1- Idade: > 50 anos; 2- principalmente de origem de células B pequenas em repouso incapazes de secretar Igs jovens (CD19+, CD20+, IgM+ e IgD+); 3- Curso pode ser benigno; OBS.: 10 a 20 % têm Ig detectável no soro (monoclonal): pior prognóstico (invasão da medula-óssea). Quando a origem é de célula T, o prognóstico é ainda pior (pele e SNC).

31 TUMORES DO SISTEMA IMUNE Linfomas 1 Síndrome de Sézary: origem de T CD4 (grave) Leucemia/linfoma de células T adultas: afeta T CD4 e está relacionada HTLV-1; Leucoplasia pilosa: células B foliculares (EBV? Ou HTLV-1?); Linfoma de Hodking: células foliculares CD30 + Linfoma não-hodking: ex. linfoma de Burkitt (EBV) 1 As vezes podendo apresentar-se como linfoma/leucemia quando afeta células T foliculares

32 TUMORES DO SISTEMA IMUNE Mieloma múltiplo Proliferação maligna de plasmócitos secretores de anticorpos não IgM (> 90% com ou > 90% ) 1- Idade: > 50 anos 2- Muitas dessas células são encontradas na medula-óssea do pacientes; 3- Essas células secretam muita IL-6 que ativam os osteoclastos locais desmineralização óssea (hipercalcinemia): neuropatia periférica, fraqueza óssea (lesões osteolíticas); 4- Elevada produção de proteínas de Bence-Jones: falha renal e síndrome da hiperviscosidade

33 TUMORES DO SISTEMA IMUNE Macroglobulinemia de Wadenström Proliferação maligna de plasmócitos secretores de IgM 1- Idade: > 50 anos 2- Os plasmócitos se concentram principalmente nas regiões medulares dos gânglios linfáticos; 3- Síndrome da hiperviscosidade;