INFLAMAÇÃO E IMPLICAÇÕES NO CÂNCER

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1 INFLAMAÇÃO E IMPLICAÇÕES NO CÂNCER Palavras-Chave: Sistema Imune. Microambiente Tumoral. MORO, Juliano 1 ; HORN, Roberta Cattaneo 2 Introdução As doenças hematológicas malignas são doenças clonais que supostamente derivam de uma única célula na medula óssea ou do tecido linfóide periférico que sofre alteração genética. A transformação maligna ocorre como resultado do acúmulo de mutação genética nos genes celulares. Os genes envolvidos no desenvolvimento de câncer são de modo geral divididos em dois grupos, oncogenes e genes supressores de tumores (HOFFBRAND; PETTIT; MOSS, 2006). Os maiores fatores ligados a estas mutações são tabagismo, obesidade, agentes infecciosos, alimentação, radiação e poluição ambiental, que acompanhados da senescência, iniciadora de várias vias inflamatórias, aumentam o risco do desenvolvimento de câncer (COUSSENS; ZITVOGE; PALUCKA, 2013). Inflamação crônica é um fator de risco bem reconhecido para o desenvolvimento de câncer humano, e ao menos um terço de todos os cânceres humanos têm sido associados à inflamação (MATKOWSKYJ, 2013). Esta pode conduzir a proliferação celular, um processo que por si só aumenta o risco de formação de célula anormal e, em última análise, o desenvolvimento do câncer. Durante a carcinogênese, células inflamatórias do tumor infiltrado irão produzir uma variedade de citocinas. Tem sido relatado que citocinas próinflamatórias incluindo TNF-α, Interleucinas (IL-1β, IL-6) e GM-CSF contribuem para carcinogênese pela indução da sobrevivência, crescimento, proliferação, diferenciação e metástase das células tumorais (SAKTHIVEL; GURUVAYOORAPPAN, 2013). O sistema imune constitui uma das primeiras linhas de defesa para prevenir o desenvolvimento tumoral devido a sua habilidade em identificar e destruir células tumorais (imunovigilância) (TRAVÉS; LUQUE; HORTELANO, 2012). Está bem documentado que o escape imune é uma característica fundamental do câncer. É proposto que a interação entre o tumor e as células do hospedeiro segue três etapas: eliminação que representa o conceito clássico da imunovigilância do câncer, equilíbrio que representa o período de latência imunologicamente mediada após a destruição incompleta do tumor durante a fase de 1 Acadêmico do Curso de Farmácia da Universidade de Cruz Alta UNICRUZ (moro-juliano@bol.com.br) 2 Professora do Curso de Farmácia, farmacêutica bioquímica, doutora em ciências biológicas bioquímica toxicológica - UNICRUZ

2 eliminação, enquanto o escape se refere ao crescimento final dos tumores que superaram todas as barreiras imunológicas (BREMNES et al., 2011; COICO; SUNSHINE, 2010). Tendo em vista esta relação direta que a inflamação tem com a ocorrência do câncer, vislumbra-se com este estudo fazer uma revisão da literatura abrangendo mais sobre essa interação e suas principais conseqüências. Metodologia Integrador II. Foi realizada uma revisão de literatura sobre o tema durante as aulas de Seminário Resultados e discussões Células do sistema imune: perturbação da homeostase Na resposta aguda, macrófagos, células dendríticas (DC) e mastócitos são efetores primários à medida que são enviados ao tecido. Macrófagos e mastócitos imediatamente liberam mediadores como citocinas, quimiocinas, metaloproteinases da matriz, espécies reativas de oxigênio e mediadores bioativos (histamina), mediando à mobilização de leucócitos adicionais, angiogênese e remodelagem do tecido (BREMNES et al., 2011). As células dendríticas, especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos, são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de linfócitos T (LT) da resposta imune adaptativa (CRUVINEL et al., 2010). Após o reconhecimento do agente estranho os linfócitos T CD4 + e T CD8 + e os linfócitos B sofrem expansão clonal e organizam a resposta adaptativa específica para o agente estranho (COUSSENS; ZITVOGE; PALUCKA, 2013). Macrófagos Uma das células mais amplamente distribuídas no sistema imune inato são os macrófagos, que apresentam papel essencial na resposta primária a patógenos, na manutenção da homeostasia tecidual, na inflamação e na imunidade. Devido ao fato de que os macrófagos são células dinâmicas que podem alterar seus perfis funcionais, dois subgrupos de macrófagos têm sido propostos, os classicamente ativados (M1) e os alternativamente ativados (M2). Contrariamente ao primeiro subgrupo que é componente vital na iniciação e manutenção da

3 inflamação, bem como na defesa do hospedeiro e na iniciação da resposta imune, este é envolvido com a imunossupressão, angiogênese e promoção tumoral (TRAVÉS; LUQUE; HORTELANO, 2012). Provas convincentes têm surgido, recentemente, de que os macrófagos desempenham importante função no desenvolvimento tumoral. Esta célula representa o principal constituinte dos leucócitos infiltrados em tumores malignos. Estes macrófagos associados a tumores (TAM) compartilham muitas características em comum com os macrófagos alternativamente ativados, que podem inibir a imunidade adaptativa antitumor pela indução da disfunção das células T e pela produção de mediadores imunossupressores (BREMNES et al., 2011; TRAVÉS; LUQUE; HORTELANO, 2012). Células T e NK As células natural killer (NK) e as células natural killer T (NKT) têm efeitos um pouco diferentes no câncer. Depois de estimuladas a expandir e a ativar-se pela IL-15, produzida por macrófagos, e pela IL-12, indutor potente da produção de IFN-γ e ação citolítica, as NKs lisam células infectadas e tumorais e secretam citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-γ) (CRUVINEL et al., 2010; BREMNES et al., 2011). Por outro lado, as células NKT têm sido relacionadas a redução da imunovigilância contra tumores pela indução da produção de TGF-β pelas células mielóides que promove o desenvolvimento de Tregs e inibe as células T citotóxicas (BREMNES et al., 2011; COUSSENS; ZITVOGE; PALUCKA, 2013). Embora células Th1 e as células T citotóxicas secretoras de IFN-γ medeiem à imunidade antitumoral, outros subgrupos celulares T como Foxp3 expressos pelas células T regulatórias (Tregs) e IL-10 secretados pelas células regulatórias tipo 1 (Tr1) reduzem a imunidade a antígenos associados tumorais e representam o principal obstáculo ao sucesso da imunoterapia antitumor (MURUGAIYAN; SAHA, 2009; BETIATI et al., 2013). Porém, dentro de certas circunstâncias, os Tregs podem exercer função anti-tumoral em função de sua habilidade em suprimir a inflamação promotora do tumor (GRIVENNIKOV; GRETEN; KARIN, 2010). Outro mediador, IL-17, secretado pelos linfócitos T helper, estimula o processo inflamatório, de modo que pode promover o crescimento ou regressão do tumor (BETIATI et al., 2013). Adicionalmente, há coexistência entre células malignas e células do sistema imune. Enquanto células NK e células T citotóxicas produzem IFN-γ e IL-2 com o objetivo de inibir

4 o crescimento das células cancerosas (inibindo a produção de IL-1, IL-6 e TNF-α), as células malignas secretam citocinas (IL-1, IL-6 e TNF-α) que promovem sua própria proliferação. Além disso, essas citocinas estimulam macrófagos e Tregs a secretar IL-4, IL-10, IL-13 e TGF-β que inibirão a produção de citocinas pelas células NK e T, causando efeitos imunossupressores na imunidade anticancêr (BETIATI et al., 2013; COUSSENS; ZITVOGE; PALUCKA, 2013). Conclusão Tendo em vista que será a expressão de vários mediadores e moduladores imunes, assim como a abundância e o estado de ativação de diferentes tipos celulares no microambiente tumoral, que determinarão à direção em que o equilíbrio se inclinará, ou a inflamação promotora do tumor, ou a imunidade antitumoral, é fundamental que se compreenda profundamente o papel de cada mediador e célula em processos de inflamação crônica relacionada às neoplasias, para que se melhorem os tratamentos e prognósticos nos diferentes tipos de câncer. Referências BETIATI, D. S. B. et al. Effects of omega-3 fatty acids on regulatory T cells in hematologic neoplasms. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v. 35, n. 2, p , BREMNES, R. M. et al. The Role of Tumor-Infiltrating Immune Cells and Chronic Inflammation at the Tumor Site on Cancer Development, Progression, and Prognosis: Emphasis on Non-small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, v. 6, n. 4, abr COICO, R; SUNSHINE, G. Imunologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, COUSSENS, L. M; ZITVOGE, L; PALUCKA, A. K. Neutralizing Tumor-Promoting Chronic Inflammation: A Magic Bullet? Science, v. 339, n. 6117, p , jan CRUVINEL, W. M. et al. Sistema imunitário: Parte I. Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 50, n. 4, GRIVENNIKOV, S. I; GRETEN, F. R; KARIN, M. Immunity, Inflammation, and Cancer. Cell, v. 140, p , mar HOFFBRAND, A.V., PETTIT, J.E., MOSS, P.A.H. Fundamentos em Hematologia. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, MATKOWSKYJ, K. A. et al. Dysplastic Lesions in Inflammatory Bowel Disease: Molecular Pathogenesis to Morphology. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, v. 137, n. 3, p , mar

5 MURUGAIYAN G; SAHA, B. Protumor vs. Antitumor Functions of IL-17. The Journal of Immunology, v. 183, p , SAKTHIVEL, M. K; GURUVAYOORAPPAN, C. Acacia ferruginea Inhibits Tumor Progression by Regulating Inflammatory Mediators-(TNF-a, inos, COX-2, IL-1ß, IL-6, IFNγ, IL-2, GM-CSF) and Pro-Angiogenic Growth Factor- VEGF. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, v. 14, n. 6, p , TRAVÉS, P. G; LUQUE, A; HORTELANO, S. Macrophages, Inflammation, and Tumor Suppressors: ARF, a New Player in the Game. Hindawi Publishing Corporation. Mediators of Inflammation, v. 2012, p