NK CELL ADOPTIVE IMMUNOTHERAPY FOR RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA A SAFETY AND FEASIBILITY CLINICAL TRIAL: PRELIMINARY RESULTS

Transcrição

1 NK CELL ADOPTIVE IMMUNOTHERAPY FOR RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA A SAFETY AND FEASIBILITY CLINICAL TRIAL: PRELIMINARY RESULTS Gomes CF, Valim V, Zambonato B, Silva MAL, Pezzi A, Brender C, Fogliatto LM, Weber C, Bittencourt R, Daudt L, Paz AA, Silla L Hospital de Clínicas de Porto Alegre 2018

2 INTRODUÇÃO

3 O problema: LMA R/R Desfechos para pacientes com LMA recaída ou refratária são pobres, com sobrevida global estimada em não mais que 10% em 3 anos. (Bose et al, 2017) Não houve diferença estatística, nos últimos 30 anos, na sobrevida global, na taxa de mortalidade relacionado ao tratamento, na sobrevida livre de doença e na taxa de refratariedade da doença nos pacientes submetidos a terapias para LMA recaída ou refratária em contexto de estudo clínico. (Tchekmedyian et al, 2016) Apenas 13% dos pacientes com LMA R/R atingem RC e com duração média de 7,2 meses. A sobrevida global média é de 4,4 meses. (Kantarjian et al, 2018)

4 O papel das células NK As células NK ativadas podem matar células tumorais diretamente e ativando o sistema imune. (Fang et al, 2018) A incompatibilidade entre doador e receptor na direção do GvL demonstrou aumentar a eficácia anti-cancer das células NK. (Ruggeri et al, 2015) (Fang et al, 2018)

5 Estudos com células NK publicados Autor Ano Periódico Koehl U et al, 2004 Blood Cells Mol Dis Miller JS et al 2005 Blood Curti a et al 2011 Blood Stern M et al 2013 Bone Marrow Transplant Rubnitz JE et al 2015 Pediatric Blood Cancer Shaffer BC et al 2016 Biol Blood Marrow Transplant Lee DA et al 2016 Biol Blood Marrow Transplant Ciurea SO et al 2017 Blood Björklund AT et al 2018 Clin Cancer Research

6 OBJETIVO

7 Objetivo Determinar a segurança, viabilidade e dose máxima tolerada de células NK haploidênticas expandidas com IL-21 depois da indução quimioterápica com fludarabina, citarabina e G- CSF(FLAG)

8 METODOLOGIA

9 Critérios de inclusão - receptor LMA recidivada após um ciclo de quimioterapia de reindução padrão, ou LMA refratária primária a, pelo menos, dois ciclos de terapia de indução. incluindo doenças do SNC, Disponibilidade de um familiar haploidêntico doador de sangue periférico. Paciente com idade entre 2 e 59 anos, inclusive. Ausência de toxicidade relacionada ao tratamento prévio, com exceção das citopenias resultantes de doença persistente e alopecia. Escala de desempenho Zobrud < 2 ou Lansky > 60. Creatinina sérica < 2mg/dL para adultos ou < 2 vezes o limite superior de normalidade para idade para crianças Bilirrubina total < 2 mg / dl e TGP (ALT) 2,5 x LSN para a idade Sintomas pulmonares controlados por medicação e oximetria de pulso 92%. Classificação New York Heart Association<III Teste sorológico negativo para excluir a gravidez dentro de 2 semanas antes do registro em mulheres em idade fértil Concordância em usar uma forma de contracepção considerada eficaz e clinicamente aceitável pelo investigador. Sorologia negativa para o vírus da imunodeficiência humana.

10 Critérios de exclusão - receptor Insuficiência cardíaca congestiva <6 meses antes da seleção Angina de peito instável <6 meses antes da seleção Infarto do miocárdio <6 meses antes da seleção

11 Critérios de inclusão - doador Ser aparentado ao receptor Ser HLA-haploidêntico ao receptor Apresentar teste sorológico negativo para excluir a gravidez nas duas semanas anteriores ao registro do sexo feminino em idade fértil Satisfazer os critérios de elegibilidade para doação de sangue. Satisfazer critérios de elegibilidade de doador de células tronco.

12 Critérios de exclusão - doador Presença de infecção ativa - definida como em terapêutica antimicrobiana e/ou febril. Mulheres grávidas. Mulheres em amamentação. Não satisfazer os critérios de elegibilidade para doação de sangue. Não satisfazer critérios de elegibilidade de doador de células tronco.

13 Escolha do doador Doador: Escolhido aquele que apresentar melhor alorreatividade prevista entre os doadores haploidênticos relacionados disponíveis usando tipagem HLA e KIR de doador e receptor. Caso não haja pacientes com mismatch KIR, será escolhido aquele cujo KIR seja haplótipo B

14 Produção de células Disponível em: nkcellspurification.blogspot.com/. Acesso em 15 de julho de Adaptado de Denman CJ, et al. PLoS One, 2012.

15 Condicionamento

16 RESULTADOS

17 Características dos Pacientes # Id. Sex. FAB Citogenética Molecular Risco Blastos em medula Linhas de tto prévias TCTH prévio Doença Extrame. #1 52 F LMA M4 46, XX FLT3 wild type Int 47% 4 sim não #2 12 M LMA M1 46, XY FLT3 mutado Alto 89% 3 não não #3 44 F LMA M2 46, XX FLT3 wild type Int 65% 6 sim não #4 32 M LMA M0 46, XY t(8;21) FLT3 wild type Baixo 39% 4 sim Ósseo #5 22 M LMA M6 46, XY, t(6;9) (p23;q34) / DEK- NUP214 FLT3 wild type e NMP1 Alto 0% 4 sim SNC

18 Características do Tratamento # Inicio de condiciona -mento Número de infusões Dosagem de células NK (média) Doador Efeito Adverso grau III e IV relacionado as infusões KIR Mismatch #1 D-7 6 1,7X10ˆ6 filha não Ausente #1 D-7 5 4,68X10ˆ6 filha não Ausente #2 D-7 6 6,78X10ˆ6 irmã não Ausente #3 D-7 6 4,7X10ˆ6 irmão não Ausente #4 D-7 6 5X10ˆ6 irmão não Ausente #5 D-7 6 7,31X10ˆ6 pai não Ausente

19 Avaliação da resposta clínica # Resposta no D+30 % blastos no D+30 Resposta no D+56 % blastos no D+56 Resposta extramed. Duração da melhor resposta (dias) Sobrevida global (dias) #1 * 24% * 8% NA #1 * 55% * 25% NA #2 TR** NA - - NA - 71 #3 RC 4% RC 1% NA #4 RCi 0,2% - - #5 RC 0% RC 0% Regressão completa SNC Negativo Evolução para padrão de leucemia mielomonocitica crônica ** Paciente levado a transplante

20 Paciente #5

21 CONCLUSÕES

22 Conclusões A maior parte dos pacientes atingiu remissão completa na medula óssea Houve resposta completa nos 2 casos com com doença extramedular Nenhum paciente apresentou reação infusional grave Nenhum EA tardio foi observado até o momento Imunoterapia com células NK alogênicas é factível, segura e aparentemente efetiva para LMA refratária ou recidivada no Brasil

23 OBRIGADA