CÉLULAS MESENQUIMAIS ESTROMAIS: FUNDAMENTAÇÃO PARA A APLICAÇÃO CLÍNICA. Gil C. De Santis Hemocentro de Ribeirão Preto

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1 CÉLULAS MESENQUIMAIS ESTROMAIS: FUNDAMENTAÇÃO PARA A APLICAÇÃO CLÍNICA Gil C. De Santis Hemocentro de Ribeirão Preto

2 Nenhum conflito de interesse a declarar

3 CME: definição Células multipotentes com capacidade de autorrenovação e de diferenciação em adipócitos, osteócitos e condrócitos. Estão presentes em pequena quantidade na maioria dos tecidos.

4 Caracterís4cas

5 Origem e diferenciação Murray et al. Cell. Mol. Life Sci (2014) 71:

6 Diferenciação Caplan & Correa. Cell Stem Cell 2011;

7 Marcadores Lindner et al. Transfus Med Hemother 2010; 37: 75-83

8 Funções Regeneração de tecidos (diretamente, estímulo à angiogênese, limitação à inflamação e recrutamento de precursores) Sustentação da hematopoese Imunomodulação

9 Regeneração de tecidos Diretamente Estímulo à angiogênese Limitação à inflamação Recrutamento de precursores

10 Caracterís4cas que favorecem uso clínico Distribuição ampla Migração para tecidos lesados Acessibilidade (MO, tecido adiposo, cordão umbilical) Expansibilidade Tumorigenicidade baixa Imunogenicidade baixa Segurança à infusão Criopreservável Sem grandes dilemas éticos

11 Ação trófica e imunomodulatória Caplan & Correa. Cell Stem Cell 2011;

12 Tráfego Fox et al. Brit J Haematol 2007;

13 Localização perivascular Crisan et al. Cell Stem Cell 2008; 3:

14 Distribuição 3 babuínos Devine et al. Blood 2003; 101:

15 Fontes das células mesenquimais Sharma et al. Transfusion. 2014

16 Fontes principais Kuroda & Dezawa. The Anatomical Record 297: , 2014

17 Rendimento Medula óssea (10 ml) 7 x 10 5 SCU (80 ml) 2,1 x 10 2 Tecido adiposo 5,0 x 10 3

18 Marcadores de acordo com as fontes Kuroda & Dezawa. The Anatomical Record 297: , 2014

19 Potencial de diferenciação Kuroda & Dezawa. The Anatomical Record 297: , 2014

20 Imunossupressão in vivo Kim et al. Exp Mol Med 2013; 45: 1-10

21 Fatores produzidos Kim et al. Exp Mol Med 2013; 45: 1-10

22 Aplicação clínica: fontes das CMEs Wang et al. J Biomed Sci 2016

23 Transporte - SCUP Imunomodulação Sharma et al. Transfusion 2014

24 Laboratório de Terapia Celular

25 Banco de células mesenquimais

26 Expansão em biorreatores

27 Banco de células mesenquimais de SCUP Cytotherapy Jul;14(6): Cryopreservation of umbilical cord mesenchymal cells in xenofree conditions. de Lima Prata K 1, de Santis GC, Orellana MD, Palma PV, Brassesco MS, Covas DT.

28 Rastreabilidade de Produtos, Processos e Equipamentos Materiais e Equipamentos Formulários Descongelamento Processamento

29 Produto final: controle de qualidade Iden4dade Pureza Viabilidade Potência Esterilidade Endotoxina

30 Uso clínico

31 Células mesenquimais: aplicações clínicas Reparação de tecidos e órgãos Sustentação da hematopoese Imunomodulação

32 Aplicação clínica Kim & Cho. KJIM 2013

33 Estudos clínicos registrados Clinicaltrials.gov: 748 (206 em 2011) DECH: 53 Cirrose: 63 Data da consulta: 10/11/2016 Doença cardíaca: 82 Doença pulmonar: 70 Lesão medula espinhal: 47 Lesão óssea: 369 Doença autoimune: 63

34 Transporte - SCUP Aplicações Clínicas: lesão óssea Reparo de Grandes Perdas Ósseas MSC autólogas Cultivo em Molde Cerâmico Implante Pré-operatório 7 meses 4 anos Marcacci et al. Tissue Eng. 2007

35 CME em transplante de CPH Kim et al. Exp Mol Med 2013; 45: 1-10

36 Recuperação da hematopoese em transplante Lazarus et al. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:

37 DECHa: CM como tratamento de1ª linha Kebriaei et al (Bil Blood Marrow Transplant 2009; 15: ) Prochymal N= 32 (II: 21; III: 8; IV: 3) Doses 2 x 10 6 /kg ou 8 x 10 6 /kg 2 infusões: 48hs do diagn. e 3 dias depois RC/RP: 77%/16% Não houve diferença entre as doses quanto à resposta

38 Le Blanc et al (Lancet. 2004; 363: ): relato de caso (menino de 9 anos: remissão clínica com 2 infusões) Le Blanc et al (Lancet. 2008; 371: 371: ): estudo retrospec4vo (n= 55): II (5); III (25); IV (25) Infusão sem efeitos adversos RC/RP: 30/9 (tempo p/ RC: 18 dias) Sobrevida 2 anos RC/RP: 52%/16% (p= 0,018) Prasad et al (Bil Blood Marrow Transplant 2011; 17: ) Prochymal DECHa cor4correfratária N= 12 crianças (III: 5; IV: 7) Dose: 2 x 10 6 /kg ou 8 x 10 6 /kg (2x/sem. 4 semanas- 1x/sem. 4 sem se RP) Resposta no D32: RC/RP: 1/8 Resposta ao final RC/RP: 9/2 Sobrevida 2 anos RC/RP: 7 (68%)/0 (< 100 dias)

39 Efeitos adversos à infusão Lalu et al. PLOS ONE 2012

40 Perguntas Mecanismos de ação Doenças Fonte ideal Dose/estratégia/momento Via de administração Características do cultivo Subpopulação de CMEs

41 Obrigado