Tratamento da Doença do Enxerto contra o Hospedeiro Aguda (DECHa) pós-transplante de medula óssea com a infusão de células mesenquimais multipotentes.

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Heitor Valgueiro Mirandela
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1 Tratamento da Doença do Enxerto contra o Hospedeiro Aguda (DECHa) pós-transplante de medula óssea com a infusão de células mesenquimais multipotentes. Dimas Tadeu Covas Professor Titular em Hematologia e Hemoterapia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo - USP 1

2 Mapa da Apresentação 1. DECHa Classificação, patogênese 2. Tratamento da DECHa com CEM 3. Dificuldades, desafios e oportunidades Imunogenicidade Tamanho celular Efeitos indesejáveis 2

3 A DECHa ocorre pós-transplante de CTH Medula Óssea Doador QUIMIOTERAPIA RADIAÇÃO METOTREXATE CICLOSPORINA Destruição da Medula do Receptor Recuperação da MO com as células do doador 3

4 DECH: classificação Grave Aguda < 100 dias Sobreposição Crônica Moderada FORMA PERSISTENTE Leve Adaptado de: Pasquini Best Practice & Reserch

5 Manifestações Clínicas DECHa 5

6 DECHa: Classificação Estágio Pele Fígado Trato GI 0 Ausência de rush Bil < 2mg/dL Sem alterações I Rush maculopapular em < 25% do corpo Bil >2<3 mg/dl Diarréia ml/dia Náusea /vômito II III IV Idem > 25% do corpo Bil >3<6 mg/dl Eritrodermia generalizada com bolhas ou lesões em > 50% do corpo Demartite exfoliativa generalizada Bil >6<15mg/dL B >15 mg/dl Diarréia > mL/dia Náusea/vômito Diarréia > 1500 ml/dia Náusea/vômito Diarréia > 1500 ml/dia Náusea/vômito Dor abdominal ou íleo Adaptado de Ball et al BMT

7 Mortalidade da DECHa 7 Cahn et al Blood 2005

8 Caso Clínico ERC, 31 anos, masculino Diagnóstico Síndrome Mielodisplásica Tratamento Transplante de Medula Óssea alogênico com doador aparentado (6 em 6). Incompatiblidade ABO menor Condicionamento FluBu Profilaxia DECH CSA + MTx 8

9 Tratamento do GVHD Grau IV Infusão de CEM Le Blanc et al 2004 e

10 Caso Clínico ERC, 31 anos, masculino Remissão completa das lesões Alta hospitalar após 1 semana 10

11 Perguntas MSCs são efetivas no tratamento da DECHa? Como as CMM devem ser preparadas? Dose e frequência? Em qual fase da doença as células devem ser usadas? Mecanismos envolvidos 11

12 Estudo Clínico - RP Observacional Fases I e II DEHCa graus III e IV resistente aos esteróides Etapa 1 Uso compassivo Etapa 2 Uso sistemático 12

13 Estudo Clínico - Casuística N = 338 infusões em 95 pacientes (junho 2007 a mar/15) Profilaxia 3% DM 6% AA 11% Haplo 2% Falha Enxertia 1% DECH 77% Tratamento 13

Número de Pcientes Estudo Clínico - Casuística 35 30 25 20 15 10 5 0 CMM cultivadas em garrafas Dose - 3,4 M/Kg (4 a 6 doses)

14 Número de Pcientes Estudo Clínico - Casuística CMM cultivadas em garrafas Dose - 3,4 M/Kg (4 a 6 doses) Não-aparentado Mãe 10% 3% 33% Irmão Prima 54% Ausência de resposta Resp. parcial transitória 20% 17% Resp. parcial Resposta completa 9, 29% 36% 14

15 Estudo Clínico - Mortalidade 15

16 DECHa Estudos Observacionais Referência Condição N Grau Dose Resultado Kebriaei P, 2009 DECHa 32 II - IV 2 8 M/Kg 77% RC Ringden O, 2006 DECHa RE 8 II - IV 1 M/Kg 75% RC Fang B, 2007 idem 6 III - IV 1 M/Kg 83% RC Von Bonin M, 2009 Kurtzberg J, 2009 idem 59 c idem 13 III - IV 0,9 M/Kg 15% RC sobrevida 30% em 1 ano II - IV 2 M/Kg 64% RC Le Blanc K, 2008 idem 55 II - IV 1,4 M/Kg 55% RC 16

17 DECHa - Estudos Clínicos Randomizados % n = 260 n = 192 Resultados parciais Martin PJ et al Biol Blood Marr Transpl 2010;16:S169-S

18 DECHa - Estudos Clínicos Randomizados % N= 62 N= 71 Martin PJ et al Biol Blood Marr Transpl 2010;16:S169-S

19 Perguntas MSCs são efetivas no tratamento da DECHa? MSCs são efetivas no tratamento da DECHa? Como as CEM devem ser preparadas? Dose e freqência? Dose e frequência? Em qual fase da doença as células devem ser usadas? Em qual fase da doença as células devem ser usadas? Resposta Resultados Contraditórios Fraco nível de evidência 19

20 Dificuldades, desafios e oportunidades 1. Imunossupressão X Imunogenicidade 1. Tamanho Celular e o aprisionamento pulmonar 1. Efeitos indesejáveis 20

21 Propriedades Imunomodulatórias das CTM MSC HLA- II neg CD80 neg CD86 neg CD40 neg 21

22 Propriedades DECHa - Imunomodulatórias Estudos Experimentais das CTM A - Controle B - TMO Singêncio C - TMO Alogênico + CTM D - TMO Alogênico E - Controle Irradiado Siufi, J. Tese de Doutoramento - USP

23 DECHa - Estudos Experimentais Referências Sucesso Falha Sudres et al Li et al Polchert et al Prigozhina et al Yanez et al Badillo et al Christensen et al Tisato et al Bruck et al

24 DECHa - Estudos Experimentais 24

25 Imunogenicidade das CEM Referência Modelo Rota Efeito Conclusão Isakova et al Zangi et al Rossignol et al Chen et al Rhesus I-craniana cels. T Imunogênic a Camundongo s EV/IP Rejeição Imunogênic a Ratos I-cerebral Presisitência do Enxerto Camundongo s I-dérmico Persistência do Enxerto Não imunogênica Não imunogênica Rafei et al Camundongo s IP cels. T Imunogênic a Camp et al Cho et al Ratos I-cerebral cels. T Imunogênic a Porco EV/SC cels. T Imunogênic a 25

26 CEM Imunossupressão X imunogenicidade Adaptado: Keating A,2012; Waterman et al. 2010, and Svobodova et al

27 Aplicações Clínicas das CEM - Barreiras Resultados dos Diferentes Tipos de Cultivo Aderência à placa Aderência ao microcarregador 27

28 Distribuição Corporal das CMM - EV MSC marcadas com Tc 99 Setor de Medicina Nuclear da FMRP-USP 28

29 Efeitos Indesejáveis * * Efeito sobre o crescimento tumoral Lucas E. B. Souza,

30 Conclusões 1. CMM podem ser úteis no tratamento da DECHa e de outras doenças inflamatórias 2. CMM exibem perfil imunossupressor ou pró-inflamatório na dependência da forma de ativação 3. O tamanho celular das células cultivadas em aderência pode ser uma barreira para a concretização dos efeitos terapêuticos 4. Uso sistêmico de CMM pode levar a efeitos indesejáveis que precisam ser monitorizados no longo prazo 30

31 Agradecimentos: Hospital Amaral de Carvalho UTMO-HC/FMRP-USP HIAE 31

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