Indicação do TMO na LMA: importância dos marcadores moleculares

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1 Indicação do TMO na LMA: importância dos marcadores moleculares Eduardo M. Rego Professor Titular Universidade de São Paulo Coordenador da Hematologia da Oncologia D Or - Oncostar

2 Tópicos Relevância das alterações genéticas Classificações de risco Recomendações da ELN para investigação de alterações genéticas para DRM Correlação entre DRM e desfecho em marcadores bem e não tão bem estabelecidos

3 Vogelstein e Kinzler. Nature Medicine (2004), vol. 10, 789 A revolução advinda da pesquisa do câncer pode ser resumida em uma única sentença: o câncer é, em essência, uma doença genética. Bert Vogelstein & Kenneth W Kinzler

4 Mas qual alteração genética é relevante? Jongen-Lavrencic et al (2018) em 482 pacientes com LMA média de 2,9 mutações por paciente Döhner et al. Blood. 2017; 129(4): Jongen Lavrencic et al. N Engl J Med 2018;378:

5 Relevantes para a patogênese? Análise integrative para identificação de alelos mutados que cooperam com RUNX1-RUNX1T1 genes mutados em 2% das amostras de pacientes com LMA com t(8;21) e 8% de camundongos leucêmicos RUNX1/RUNX1T1. 67,9% dos genes mutados nos animais também estão mutados em humanos, mas apenas 5% são mutações que codificam para proteínas Hatlen M. et al J Exp Med Jan 11; 213(1):

6 Relevantes para o prognóstico Haferlach C. et al. ASH abstract 286, ASH meeting 2016

7 Resultados Haferlach C. et al. ASH abstract 286, ASH meeting 2016

8 Classificação da European LeukemiaNet 2017

9 Distribuição dos grupos de risco Estudo do JALSG AML pacientes com material para reclassificação MRC ELN2017 ELN2010 Harada et al. Leukemia Research 66 (2018) 20 27

10 Comparação das propostas ELN2017 vs ELN2017 Pacientes adultos com < 60 anos ELN2010 ELN2017 Harada et al. Leukemia Research 66 (2018) 20 27

11 Harada et al. Leukemia Research 66 (2018) 20 27

12 ELN2017 Pacientes com > 60 anos Eisfeld et al. Leukemia 2018 in press

13 Proposta do grupo Alliance para pacientes com LMA com mais de 60 anos Eisfeld et al. Leukemia 2018 in press

14 Comparação entre pacientes submetidos a TMO ou quimio Favorável Sobrevida livre de recaídas Sobrevida global TCPH Quimio TCPH Quimio NR 66.1 m NR 63.6m (10.7 to 116.6) Interm. I m (6.0 to 9.8) NR 13.6m (9.8 to 17.4) Interm. II 104.8m (11.8 to 197.8) 39.1 m (8.4 to 70.0) 109.2m (24.3 to 194.1) 18.7m (9.6 to 27.7) Desfav. 9.0m (2.0 to 16.1) 4.5 m (1.8 to 7.2) 12.2m (4.9 to 19.4) 6.0m (4.2 to 7.8) Rollig et al. JCO 2011, 29:

15 ELN favorável ELN desfavorável ELN - intermediario Tratamento com quimioterapia Tratamento com TMO Tratamento com quimio ou TMO

16 Destaques das recomendações da ELN São inadequadas a pesquisa da DRM as mutações em FLT3-ITD, FLT3-TKD, NRAS, KRAS, DNMT3A, ASXL1, IDH1, IDH2, MLL-PTD e níveis de expressão de EVI1 (e WT1) como marcadores únicos de MRD. No entanto, estes marcadores podem ser úteis quando usados em combinação com um segundo marcador de MRD. Recaída molecular está definida como um aumento do nível de MRD 1 log10 entre duas amostras positivas em um paciente que foi previamente testado como negativo (confirmado pela 2ª amostra com 4 semanas de intervalo). O MRD deve ser avaliado antes e após o transplante

17 Mutações em genes de controle epigenético (DNMT3A; TET2, ASXL1 - DTA) frequentemente persistem após a RC Jongen Lavrencic et al. N Engl J Med 2018;378:

18 Correlação clínica : coorte teste e de validação Jongen Lavrencic et al. N Engl J Med 2018;378:118

19 Correlação Clínica Análise multivariável Jongen Lavrencic et al. N Engl J Med 2018;378:

20 Concordância entre métodos FCM e NGS N = 340 pacientes Concordancia (neg/neg ou pos/pos) = 69.1% dos pacientes Somente por NGS = 64 pac. Somente por FCM = 41 pac. Jongen Lavrencic et al. N Engl J Med 2018;378:

21 Ainda por ser estabelecido Pacientes portadores de mutações no NPM1 que deram positivo (MRD +) após dois ciclos de indução devem ser considerados de alto risco e serem tratados com TCTH independentemente de outros fatores de risco? Ou o tratamento de consolidação deve ser menos intensivo com base apenas nos níveis de MRD? (WBC, FLT3-ITD...) Que tratamento alternativo deve ser dado a um paciente que tenha resultado positivo após o TCTH?

22 DRM em LMA com inv(16) ou t(8;21) São alterações genéticas específicas Associadas a baixo risco de recaída (TCTH indicado em CR2) Persistência do rearranjo gênico ocorre em até 20% dos pacientes em RC prolongada Cinética da elevação do número de transcritos é distinta Yin et al. Blood. 2012;120: Ommen et al. Blood. 2010;115:

23 CBFbeta-MYH11 e RUNX1-RUNX1T1 são marcadores preditivis de recaída CBFbeta-MYH11 (10 copias) RUNX1-RUNX1T1 (cut-off 500 copias)

24 Relapse kinetics according to molecular lesion Hans Beier Ommen et al. Blood 2010;115: by American Society of Hematology

25 Ainda por ser estabelecido Os pacientes com RUNX1-RUNX1T1 ou NPM1m e FLT3-ITD devem ser testados em intervalos menores (<3 meses)? Quais são as interpretações sobre a patogênese da doença nos pacientes com doença mensurável e remissões hematológicas completas?

26 long and winding road Contato: