GCB-SMD-PED GRUPO COOPERATIVO BRASILEIRO SÍNDROME MIELODISPLÁSICA EM PEDIATRIA. Hemocentro RP. Epigenética na SMD
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- Ana Júlia Laranjeira
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1 GCB-SMD-PED GRUPO COOPERATIVO BRASILEIRO SÍNDROME MIELODISPLÁSICA Hemocentro RP EM PEDIATRIA Epigenética na SMD Daniel O. Vidal, PhD Comitê de Genética Molecular GCB-SMD-PED Laboratório de Genética Molecular Centro Regional de Hemoterapia - RP Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP I Encontro Anual do Comitê de Síndromes Mielodisplásicas da ABHH Rio de Janeiro 5 e 6 de Agosto de 2011
2 Modelo molecular de progressão da SMD Epling-Burnette & List, Current Opinion in Hematology, 2009
3 Modelo molecular de progressão da SMD
4 Modelo molecular de progressão da SMD Alterações genéticas - mutações gênicas - alterações cromossômicas - variação de número de cópias (CNVs)
5 Modelo molecular de progressão da SMD Alterações genéticas - mutações gênicas - alterações cromossômicas - variação de número de cópias (CNVs) Alterações epigenéticas - metilação do DNA - acetilação de histonas - interferência de RNA (mirna)
6 Alterações associadas a SMD Alterações genéticas Alterações epigenéticas mutações alterações cromossômicas metilação mirna TP53-5/del(5q) CDKN2B (p15) mir-34 NRAS -7/del(7q) CALCA mir-145 JAK2 trisomy 8 CDKN2A mir-146a MPL CDH1 TET2 HIC1 CBL ASXL1 RUNX1
7 Alterações associadas a SMD Alterações genéticas Alterações epigenéticas mutações alterações cromossômicas metilação mirna TP53-5/del(5q) CDKN2B (p15) mir-34 NRAS -7/del(7q) CALCA mir-145 JAK2 trisomy 8 CDKN2A mir-146a MPL CDH1 TET2 HIC1 CBL ASXL1 RUNX1
8 Alterações Epigenéticas na SMD Epigenética refere-se as alterações clonais herdadas de expressão gênica sem a associação de alterações genéticas - metilação do DNA - acetilação de histonas - interferência de RNA (regulação por mirna)
9 Alterações Epigenéticas na SMD Epigenética refere-se as alterações clonais herdadas de expressão gênica sem a associação de alterações genéticas - metilação do DNA - acetilação de histonas - interferência de RNA (regulação por mirna)
10 Metilação do DNA - alteração hereditária estável - modificação covalente citosinas 5 metil-citosina (5mC)
11 Metilação do DNA - alteração hereditária estável - modificação covalente citosinas 5 metil-citosina (5mC) - usualmente ocorre em citosinas em CpG - relevante em regiões ricas em CpG (ilhas CpG) - 60% dos genes humanos região promotora (inativação)
12 Metilação do DNA - alteração fisiológica normal - imprinting genômico - inativação de cromossomo X
13 Metilação do DNA transcrição Promotor 1º exon
14 Metilação do DNA transcrição Promotor 1º exon silenciamento Promotor 1º exon
15 Metilação do DNA no Câncer cél. normais cél. câncer Laird, P. W. Hum. Mol. Genet
16 Metilação do DNA no Câncer cél. normais cél. câncer DNA metiltransferases Laird, P. W. Hum. Mol. Genet
17 Metilação do DNA no Câncer
18 Metilação do DNA no Câncer DNA global Metilação ilhas CpG - genes supressores de tumor (TSG)
19 Metilação do DNA no Câncer Hanahan & Weinberg. Cell 144, 2011
20 Metilação do DNA em SMD Isa, J.P. Hematol Oncol Clin N AM, 2010
21 Metilação do DNA em SMD Isa, J.P. Hematol Oncol Clin N AM, 2010
22 Metilação do DNA em SMD pediátrica SMD 7/9 (78%) metilação de CDKN2B (p15) Hasegawa D., et al. Br J Haematol. 2005; 128(6):
23 Metilação do DNA em SMD pediátrica RAEB 4/6 (67%) metilação de CDKN2B (p15) Hasegawa D., et al. Br J Haematol. 2005; 128(6):
24 Metilação do DNA em SMD pediátrica 21 casos SMD RAEB RAEB-t 13 genes Vidal D.O., et al. Leuk Res. 2007; 31(2):
25 Metilação do DNA em SMD pediátrica CALCA - 18/21 (85,7%) CDKN2B (p15) - 6/12 (50%) Vidal D.O., et al. Leuk Res. 2007; 31(2):
26 Metilação do DNA em SMD pediátrica 58% Rodrigues EF, et. al. Leuk Lymphoma. 2010; 51(10):
27 Metilação do DNA em SMD pediátrica p< Rodrigues EF, et. al. Leuk Lymphoma. 2010; 51(10):
28 Metilação do DNA em SMD pediátrica Metilação de SOCS1 em 47.5% (54/114) casos de SMD - mais frequente em SMD de alto risco X baixo risco 56.6% vs 25.8% (p= 0.011) - associação com mutações N-RAS (p=0.010) Wu S.J., et al. Br J Haematol. 2006; 135(3):
29 Metilação do DNA em SMD pediátrica Wu S.J., et al. Br J Haematol. 2006; 135(3):
30 Metilação do DNA em SMD pediátrica Paciente com LMMJ e monossomia 7 (1,5 anos) - tratamento com azacitidina - resposta hematológica e molecular completa Furlan I., et. al. Blood 2009; 113(12):
31 Metilação do DNA em SMD pediátrica CALCA Furlan I., et. al. Blood 2009; 113(12):
32 Metilação do DNA em SMD Aumento da metilação global do DNA Römermann D., et al. Leukemia 2008; 22:
33 Jiang Y., et. al. Blood. 2009; 113(6): Metilação do DNA em SMD Metilação do DNA em larga escala na SMD - plataforma de microarray (Illumina) CpGs de 807 genes (~5%)
34 Metilação do DNA em SMD Jiang Y., et. al. Blood. 2009; 113(6):
35 Metilação do DNA em SMD Jiang Y., et. al. Blood. 2009; 113(6):
36 Mecanismo de ação dos hipometilantes citosina hipometilante
37 Mecanismo de ação dos hipometilantes Stresemann & Lyko,2008
38 Mecanismo de ação dos hipometilantes DNMT DNMT DNMT DNMT Stresemann & Lyko, 2008
39 Mecanismo de ação dos hipometilantes DNMT DNMT Stresemann & Lyko, 2008
40 Para onde isso caminha? Diagnóstico precoce e seguimento Prognóstico metilação em fluidos biológicos urina x CA próstata p15 em LMA - marcador prognóstico - resposta terapia Esteller M. NEJM 358, 2008 (modificado).
41 Mutação/Metilação do DNA em SMD
42 Mutação/Metilação do DNA em SMD
43 Mutação/Metilação do DNA em SMD
44 Mutação/Metilação do DNA em SMD Abdel-Wahab O. Curr Opin Hematol. 2011; 18(2): ASXL1 EZH2 TET2 proteínas Polycomb histona metiltransferase 5 metil-citosina (5 mc) estrutura cromatina 5 hidroxi-metilcitosina (5 hmc) IDH1 IDH2
45 Metilação do DNA em SMD Metilação do DNA é frequente em SMD evento importante na progressão do SMD associação com mutações e/ou alterações cromossômica (pior prognóstico) 30-40% a metilação do DNA pode auxiliar no diagnóstico ou prognóstico da SMD necessidade de estudos em larga escala de metilação em SMD
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