LINFOMA DOUBLE HIT Como diagnosticar? Maria Claudia Nogueira Zerbini Patologia FMUSP

Transcrição

1 LINFOMA DOUBLE HIT Como diagnosticar? Maria Claudia Nogueira Zerbini Patologia FMUSP

2 Declaração de Conflito de Interesse Declaro não haver qualquer tipo de conflito de interesse relativo a esta apresentação

3 tópicos 1. Definição / Caracteristicas clinicas e AP 1. Diagnóstico: citogenética convencional X FISH 2. "Double expressor (DEL) vs "Double Hit (DHL) 1. Questões não-resolvidas 1. Algorítmo diagnóstico sugerido

4 1. Definição e características clinicas / AP DHL: rearranjo MYC + rearranjo BCL2 (87%) ou BCL6 (8%) 80% de novo ; 20% evolução de um LF Frequencia MYC/BCL2 DHL: 10% dos linfomas agressivos (DLBCL+BCLu) THL: rmyc +rbcl2 + rbcl6 (5%) SHL: rmyc/ig

5 1. Definição e características AP DHL: rearranjo MYC/Ig + rearranjo BCL2 (87%) ou BCL6 (8%) 80% de novo ; 20% evolução de um LF Frequencia MYC/BCL2 DHL: 10% dos linfomas agressivos (DLBCL+BCLu) THL: rmyc +rbcl2 + rbcl6 (5%) SHL: rmyc/ig

6 MYC t(8;14)/ MYC/IgH t(2;8) / MYC/IgK t(8;22)/ MYC/IgL BCL2 t(14;18)(q32;q21) - IgH/BCL2

7 patogênese Mediana de idade CLNICA 60a. Estadios III/IV 81% ECOG % + Cariótipo complexo ( 3 anormalidades) IPI alto? DHL 78% (>3x nl 33%) LNH indolente prévio 22% MO+ 41% L. Extra nodal 60% SNC+ 7% resposta R-CHOP Mediana OS 2m-1,5a

8 e a histolologia? LINFOMA B DE ALTO GRAU (HGBCL) (WHO, 2016) 1. HGBCL com rmyc e BCL2 e/ou BCL6 (HGBCL-DH) Especificar se DLBCL, LBCLu ou blastóide Casos com LF prévio devem ser diagnosticados cmomo: HGBCL-DH transformado de LF 2. HGBCL, SOE Casos com morfologia LBCLu ou blastóide sem DH Casos de DLCBL com >> proliferação não devem ser considerados aqui DHL-DLBCL (15%) LDH LCBi-LDGC/LB (35-75%) LDH BLASTÓIDE (TdT-, ciclina-) WHO, 2016: LINFOMA DE ALTO GRAU COM REARRANJO MYC E BCL2 E/OU BCL6 ( DOUBLE HIT )

9 2. Como diagnosticar? CARIÓTIPO: t (8;14) gold standard ***FISH: 98% reprodutibilidade!!! t(8;14)(myc-igh) t(14;18)(igh-bcl2)

10 Fluorescent in situ hybridization FISH

11 FISH Double-fusion (DFP) IgH cr14 cmyc cr8

12 FISH Double-fusion (DFP)

13 FISH Double-fusion (DFP)

14 FISH - break-apart (BAP) Gene c-myc

15 Nem todos os LDH são criados do mesmo modo! Moduladores do impacto prognóstico 50% ** ** ** ** Campo E; Blood, 2015 Copic Bergamn C et al; Blood, 2015 Swerdlow S, Hematology 2014 Pedersen MO; EJH, 2014 Johnson NA et al; Blood, 2009

16 "Moduladores da resposta biológica nos L. agressivos genes candidatos Mut. BL: Mut DLBCL-GC: ID3, TCF3, CCND3, MYC BCL2, E2H2, CREBB, MEF2B, SGK1 Momose S, Rosenwald A.; Leukemia, 2015

17 3. "Double espressor" (DEL) vs "Double-hit" (DHL) Identifica hiperexpressão das proteinas MYC e BCL2 independente do mecanismo 15-30% dos DLBCL MYC (clone Y69, %) BCL2 (clone 124, %)

18 mecanismos levando a hiperexpressão de MYC e BCL2 DEL DHL DEL ABC: 70% DHL GCB: % CD % BCL % BCL % MYC+ >50% Ki67 média 90% >50%

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20 BCL2 - IHQ Johnson NA et al; Blood, 2009

21 DH X DE X Outros Johnson NA et al; JCO, 2012

22 double hit (DH) X double expression (DE) DEL - HGBCL DHL - HGBCL Li S,...Medeiros JF; Adv Anat Pathol 2013

23 IPI + DE Moura H et al; Mod Pathol, 2015

24 MYC: IHQ X FISH X Ki67 Naeini YB et al; Annals of Diag Pathol, 2016

25 4. Questões não resolvidas... NÃO HA CONSENSO EM GUIDELINES ESPECÍFICOS PARA A INDICAÇÃO DE FISH NOS LINFOMAS DE CÉLULAS B AGRESSIVOS. Criterios variam de todos os casos a uma seleção com base em critérios variáveis: 1. Morfologia BCLu ou Blastóide 2. DLBCL- CG 3. Caracteristicas clinicas - L. Agressivo *** 4. Alta proliferação (60%?), BCL2 forte (>50%) e elevada expressão de MYC (>40%) Limitações: MYC-R com baixo Ki67 e baixa expressao de MYC BCL2 e CD10 são geralmente negativo nos casos com rbcl6 PADRONIZAÇÃO E SIGNIFICADO CLINICO DOS DEL Clones a serem utilizados para o BCL2 Metodologia de leitura semi-quantitativa ou quantitativa Cut-offs + (MYC e BCL2)

26 CONTROVERSIAS NO IMPACTO CLÍNICO DO LBAG-DH Nem todos os casos de HGBCL-DH tem um prognóstico desfavorável Moduladores da evolução biológica desses casos não estão bem estabelecidos papel de outros genes parceiros, outras mutações associadas, DH nos linfomas transformados... Não existe um consenso clínico sobre o tratamento desses pacientes mas o esquema R-CHOP parace ser ineficiente. NÃO SE RECOMENDA, NESTE MOMENTO, DEFINIR UMA ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO DIFERENTE PARA OS DEL (MYC+/BCL2+)

27 5. Algorítmo diagnóstico sugerido DLBCL-GCB BCLu DLBCL-ABC com caracteristicas agressivas MYC-R FISH-BAP +* - BCL2-R FISH-DFP + - DHL BCL6-R FISH-BA Não é DHL - + Nao é DDHL DHL *A rigor recomenda-se a confirmação da Ig como gene parceiro: IgH: BAP-FISH

28 Floripa da janela