LNH Difuso de Grandes Células B

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1 LNH Difuso de Grandes Células B BOARD REVIEW Guilherme Fleury Perini Hematologia - HIAE

2 LNH DGCB CD20+ Estadiamento Clínico Avaliação Global Sorologias International Prognostic Index Doença Doença Paciente tolera Rtx? Profilaxia SNC? Avançada O paciente tolera Qtx? Limitada Doença Bulky? Fatores de Risco? Sim Não Não Sim Outra Qtx? 6-8 ciclos R-CHOP Qtx Alternativa Tto Paliativo 3-4 ciclos R-CHOP + Rtx 6 ciclos R-CHOP + Rtx Considerar TCTH em Primeira Remissão?

3 LNH Difuso de Grandes Células B Neoplasia de linfócitos B com núcleo igual ou maior que o núcleo de um macrófago, ou 2x o tamanho de um linfócito normal, e crescimento difuso Cerca de 30 40% dos casos de LNH de novo x Transformação Comportamento heterogêneo

4 LNH DGCB não é uma doença apenas LNH DGCB Não especificado LNH DGCB Rico em T/histiócitos LNH DGCB Primário de Mediastino LNH DGCB do Idoso EBV+ LNH DGCB Associado a Inflamação Crônica LNH DGCB Primário SNC LNH DGCB Cutâneo, tipo leg-type LNH DGCB Intravascular LNH DGCB ALK+ LNH DGCB associado a Doença de Castleman/HHV-8 LNH Primário de Efusão LNH com achados intermediários entre DGCB e Burkitt LNH com achados intermediários entre DGCB e Hodgkin WHO 2008

5 LNH DGCB Não especificado Necessidade de melhor classificação: Molecular GCB ABC Imunohistoquímica LNH DGCB CD5+ GCB Não-GCB Citogenética LNH DGCB MYC+

6 LNH DGCB: Subgrupos Moleculares GCB x ABC Rosenwald et al, NEJM 2003

7 LNH DGCB: GCB x não-gcb Hans et al, 2004: Classificação em GCB x não-gcb por IHQ CD GCB Bcl Não-GCB MUM-1 + Hans et al, Blood 2004

8 LNH DGCB MYC+ Geralmente associado a LNH DGCB de alto grau histológico Acometimento extranodal em 60-85% Prognóstico Inferior

9 Diagnóstico Biópsia Excisional x Guiada por Agulha Sempre biopsiar áreas com maior captação ao PET-CT Painel Imunohistoquímico básico CD3, CD5, CD10, CD15, CD20, CD30, bcl-2, bcl-6, MUM-1, Ki- 67 Quando possível, realizar pesquisa de rearranjos do MYC Quanto mais informações ao diagnóstico, melhor o planejamento terapêutico

10 LNH DGCB CD20+ Estadiamento Clínico Avaliação Global Sorologias International Prognostic Index Profilaxia CNS? Doença Doença Paciente tolera Rtx? Outra Qtx indicada? Avançada O paciente tolera Qtx? Limitada Doença Bulky? Fatores de Risco? Sim Não Não Sim 6-8 ciclos Qtx Alternativa 3-4 ciclos 6 ciclos R-CHOP Tto Paliativo R-CHOP + Rtx R-CHOP + Rtx Considerar TCTH em Primeira Remissão?

11 Estadiamento Clínico Critérios de Cotswold CTs de Pescoço, Tórax, Abdome e Pelve Associar PET-CT Upstage em até 30% dos pacientes Biopsiar áreas quentes Melhor avaliação de resposta Melhor planejamento radioterápico

12 Avaliação Inicial Hemograma Biópsia de Medula Óssea Ecocardiograma Função Renal, Hepática, Eletrólitos Sorologias para HIV, Hepatite C e Hepatite B HbsAg ou Anti-HBc Positivos: PCR para Hepatite B Terapia profilática com lamivudina ou tenofovir até 6 meses após o tratamento Seguimento mensal durante o tratamento e trimestral a cada 3 meses após

13 International Prognostic Index Shipp et al, 1993 Estudo retrospectivo com 2031 pacientes Age > 60 PS >2 LDH > VN Extranodal > 2 Stage > II Shipp et al, NEJM 1993; 239:

14 IPI x Rituximab Sehn et al, 2007: 365 pacientes: Rituximab + Qtx Sehn et al, Blood 2007;109:

15 IPI x Rituximab Ziepert et al, 2010: MInT, RICOVER-60 e MegaCHOEP IPI se relacionou com 3 endpoints: EFS, PFS eos Ziepert et al J Clin Oncol 2010; 14:

16 LNH DGCB CD20+ Estadiamento Clínico Avaliação Global Sorologias International Prognostic Index Profilaxia SNC? Doença Avançada O paciente tolera Qtx? Doença Limitada Doença Bulky? Paciente tolera Rtx? Fatores de Risco? Sim Não Não Sim Outra 6-8 ciclos Qtx Alternativa 3-4 ciclos 6 ciclos Qtx? R-CHOP Tto Paliativo R-CHOP + Rtx R-CHOP + Rtx Considerar TCTH em Primeira Remissão?

17 CHOP Standard para doença Fisher et al, 1993: avançada Estudo retrospectivo com 899 pacientes CHOP x m-bacod x MACOP-B x ProMACE-CytaBOM CHOP com mesmo desfecho, mas menor toxicidade Sobrevida em 3 anos: 54% Fisher et al, NEJM 1993;328:

18 Como Melhorar os Resultados do CHOP? Intensidade de dose: NHL B1 e B2 CHOP-21 vs CHOEP-21 vs CHOP-14 vs CHOEP-14 B1 B2 CHOEP > CHOP-14 > CHOP21 CHOP-14 = CHOEP > CHOP-21 Preundschuh M, Blood 2004

19 Rituximab: GELA LNH 98-5 Pacientes idosos, EC II -IV 8 CHOP x 8 R-CHOP CR: 76 vs 63 (p<0.005) DP: 22 vs 9 (p<0.01) Coiffier et al, NEJM 2002;346:235.

20 LNH 98-5: 10y follow-up Coiffier et al, Blood 2010

21 Rituximab: Benefício comprovado em outros estudos

22 RICOVER-60: 6 x 8 CHOP +R All patients were aged yrs and had CD20+ DLBCL and stage I-IV disease (N = 1222) Randomized by 2 x 2 factorial design 6 x CHOP-14 (n = 307) 8 x CHOP-14 (n = 305) 6 x CHOP-14 + Rituximab 375 mg/m 2 q2w x 8 (n = 306) 8 x CHOP-14 + Rituximab 375 mg/m 2 q2w x 8 (n = 304) Rtx for sites of EN involvement and Bulky disease Pfreundschuh et al, Lancet Oncol 2008;2:105-16

23 Intensidade de dose RICOVER-60 Follow up: 3 anos: EFS superior com R-CHOP14 vs CHOP14 (p<0.0001) 8 ciclos de R-CHOP14 não foram superiores a 6 ciclos de R-CHOP14 ASCO 2011: Follow up 7 anos: 8 ciclos de R-CHOP14 também superior a 6 ciclos de CHOP-14 Bulky: 6 R-CHOP14 melhor que 8 R-CHOP14 (Rtx mais precoce?) R-CHOP 14 melhor que R-CHOP 21? Pfreundschuh et al, Lancet Oncol 2008;2:105-16

24 R-CHOP14 x R-CHOP21 Delarue R, ASH 2009: Pacientes idosos (60 80 anos) Delarue R et al, ASH 2009

25 R-CHOP 14 vs R-CHOP 21 Delarue R et al, ASH 2009

26 R-CHOP14 versus R-CHOP21: Result of a randomized phase III trial for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non Hodgkin lymphoma Cunninghan et al, ASCO 2011: 8R-CHOP 21 vs 6R-CHOP 14(n=1080) Cunninghan et al, ASCO 2011.

27 Conclusões 6-8 ciclos de R-CHOP 21 R-CHOP 14 não se mostrou superior ao R-CHOP 21 em pacientes jovens ou idosos Não há papel para manutenção com Rituximab em pacientes com LNH DGCB

29 Novos esquemas R-ACVBP Estudo fase III vs R-CHOP x 8 pacientes com anos com aaipi=1 (n=379) Récher et al, Lancet 2011.

30 Novos esquemas R-ACVBP EFS 81 vs 67%* OS 92 vs 84% Toxicidade: 42 vs 15% Considerar em:? Récher et al, Lancet 2011.

31 Outras esquemas R-DA-EPOCH Resultados promissores em estudo fase II para LNH DGCB Estudo fase III R-DA-EPOCH vs R-CHOP Considerar em: Pacientes HIV+ e LNH DGCB Primário de Mediastino Wilson WH et al, JCO 2008; 16:

32 R-HyperCVAD Outros esquemas MDACC: 40 pacientes com LNHDGCB de alto grau histológico ORR: 100%, CR/Cru:95% FFS: L/LI: 78%, HI/H: 65% Considerar em: LNH B inclassificável com características intermediárias entre DGCB, LNH DGCB com MYC+ Fayad et al, ASCO 2010, Abstract 8058

33 Novos esquema terapêuticos Bortezomib + R-CHOP x6 (n=40) 0.7, 1.0 e 1.3mg/m 2 D1 e D4 2 novos estudos: PYRAMID e LYM2034 Ruan et al, JCO 2010

35 TCTH Autólogo em Primeira Linha Estudo pré-rituximab CHOP x 8 vs CEEP x 2 + TCTH (n=197) Riscos baixo, intermediário-baixo e intermediário alto ORR semelhantes, Melhor EFS Benefício em SG apenas no grupo Intermediário-Alto Todos os grupos IPI: HI Milpied et al, NEJM 2004

36 TCTH em Primeira Remissão Meta-análise de TCTH em primeira remissão vs QT convencional Greb et al, Cancer Treat Ver, 2007

37 TCTH em Primeira Remissão TCTH vs QTx Convencional (IPI) Greb et al, Cancer Treat Rev, 2007

38 Randomized phase III U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP +R for eight cycles to CHOP +R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive non-hodgkin lymphoma (NHL). Fase III (n=397): Linfomas B e T IIX IV: aaipi intermediário alto e alto Stiff PJ et al, ASCO 2011

39 Randomized phase III U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP +R for eight cycles to CHOP +R for six cycles followed by autotransplantfor patients with high-intermediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive non-hodgkin lymphoma (NHL). Melhores SLP para pacientes no grupo R-CHOP/CHOP + TCTH Não houve diferença em SG Stiff PJ et al, ASCO 2011

40 Randomized phase III U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP +R for eight cycles to CHOP +R for six cycles followed by autotransplantfor patients with high-intermediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive non-hodgkin lymphoma (NHL). IPI Alto Stiff PJ et al, ASCO 2011

41 TCTH em Primeira Remissão Provável Pacientes em CR com IPI Alto Sem benefício Pacientes em PR ao meio do tratamento Pacientes com respostas lentas Pacientes com IPI baixo/intermediário Coiffier, ESMO 2010

43 Acometimento de SNC 3-5% dos pacientes com LNH DGCB Score de Hollender Idade >60 DHL >VN Envolvimento de retroperitônio Albumina <3,5 Sítios Extranodais Impacto do Rituximab Hollender et al, Ann Oncol 2002

44 Quando fazer? Profilaxia de SNC NCCN: Seios paranasais, massa epidural, infiltração de MO, testículo, HIV+, >2 Sítios extranodais Considerar em LNHDGC primário de Mama e com acometimento renal Como fazer? 4 x Mtx 12-15mg IT R-CHOP + Mtx 3.5g/m 2 Abramson et al, Cancer 2010

46 Por que o paciente não tolera? Função Ventricular diminuída Apenas a retirada do Antracíclico é insuficiente R-DA-EPOCH R-CEOP R-CDOP Moccia et al, ASH 2009

47 Por que o paciente não tolera? Idade Idade não é contra-indicação a Qtx Avaliação oncogeriátrica Definir o objetivo do tratamento: curativo x paliativo Pacientes com mais de 80 anos: R-miniCHOP Peyrade et al, Lancet Oncol 2010

49 Doença Limitada 25% dos casos de LNH Extrapolação de dados de estudos para doença avançada Radioterapia exclusiva Recaída em sítios distantes Connors et al(1987): Ciclo breve de Qtx + Rtx Definição de Doença limitada

50 Chemotherapy Alone Compared with Chemotherapy plus Radiotherapy for Localized Intermediate-and High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma (SWOG 8736) 401 pacientes : I e II não-bulky CHOPx8 vs CHOPx3+RT Maior toxicidade no grupo CHOPx8 Miller et al, NEJM 1998; 339:221-26

51 SWOG Atualização As curvas de EFS (7y) e OS se cruzam (9y) Recaídas tardias no grupo CHOP + Rtx Conclusões: 3 CHOP+Rtx inicialmente superior, mas equivalentes ao longo prazo Esquemas mais intensos para pacientes com fatores de risco podem ser melhor

52 ACVBP versus CHOP plus Radiotherapy for Localized Aggressive Lymphoma (LNH93-1) Estudo comparativo entre 3 CHOP + Rtx vsacvbp CR: 93% vs92% Melhor EFS no grupo do ACVBP Bulky: 82 vs50% Reyes Tet al, NEJM 2005; 352:

53 Rituximab na Doenca Limitada: SWOG 0014 Fase II com 3 CHOP+ 4R e Rtx Exclusão de pacientes I sem fatores de risco e IIX Comparação histórica com 68 pacientes do S8736 Benefício discreto comparado a doença avançada Persky DO et al, JCO 2008

54 Manejo do LNH DGCB Quimioterapia de Indução Resposta Refratariedade Recaída Terapia de 2ª Linha SR CR/PR Terapia de 2ª Linha CR/PR SR TAD + TCTH

55 TAD+TCTH: Parma Study Phillip et al, NEJM 1995.

56 TAD+TCTH em LNH DGCB Vose J et al, JCO 2001

57 Resgate em LNH DGCB Regime n RR (%) CR (%) OS (mo) EPOCH ICE ESHAP MINE/ESHAP DHAP Rituximab NA

58 Resgate em DGCB: Impacto do Rituximab Recaída>12 m Recaída<12 m

59 Resgate em LNHDGCB Coral Study CD20- positive DLBCL, relapsed/ refractory R A N D O M I Z E R-ICE x 3 R-DHAP x 3 A S C T B E A M SD/PD Off PR/CR R A N D O M I Z E R x 6 Obs Não houve diferença entre R-DHAP e R-ICE Não houve benefício da manutenção com R Gisselbrecht C, et al. ASCO Abstract 8004.

60 BioCoral Study Análise post-hoc de características biológicas x Resgate Thieblemont C, et al.

61 HDT+SCT Impacto do Rituximab no Condicionamento Khouri IF, JCO 2005

62 TCTH Recaído/Refratário Confirmação histológica sempre que possível Utilize o esquema de resgate que tenha experiência R-DHAP em pacientes com fenótipo GC (?) TAD + TCTH é a terapia standard para pacientes Recaídos/Refratários Associação do Rituximab ao condicionamento Não há benefício na manutenção com Rituximab pós-tcth

63 LNH DGCB Situações Especiais Pacientes que falham resgate Stakiw et al, 2007: 14% de resposta em pacientes que receberam um segundo resgate Elstrom et al, 2010: 4% de SG-1 ano (n=1) O que fazer? Segundo resgate com drogas sem resistência cruzada Estudos clínicos Tratamento paliativo (R-GEMOX) Transplante alogênico?

64 LNH DGCB Situações Especiais Transplante Alogênico Freytes et al, Blood 2004 Análise de 114 pacientes recaídos pós TCTH Autológo TRM 22% PFS em 3 anos: 25% 5 anos: 5% TCTH Alogênico raramente é curativo Quando considerar? Pacientes recaídos após TCTH Falha de coleta Pacientes com mais de uma linha de resgate?

65 TMO Alogênico Existe benefício do TCTH Alogênico em pacientes com doença quimiorefratária? Rezvani, et al. BJH 2008

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67 Obrigado!