I Data: 09/01/2006. II Grupo de Estudo:

Transcrição

1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 001/06 Tema: Rituximab (Mabthera )

2 I Data: 09/01/2006 II Grupo de Estudo: Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra. Marta Alice Gomes Campos Dr. Lucas Barbosa da Silva Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim III Tema: Rituximab (Mabthera ) IV Especialidade(s) envolvida(s): Oncologia V Questão Clínica / Mérito: Utilização do Mabthera Rituximab como droga de escolha para pacientes acima de 65 anos portadores de linfoma não-hodgkin difuso de células grandes (tipo II) e pacientes com linfoma de baixo grau (folicular) avançado. VI Enfoque: Tratamento

3 VII Introdução: Os linfomas são resultado de um dano ao DNA de uma célula precursora de um linfócito, isto é, uma célula que irá se transformar em linfócito. Esse dano ao DNA ocorre após o nascimento e representa, portanto, uma doença adquirida e não hereditária. Essa alteração ou mutação do DNA do linfócito gera uma transformação maligna: resulta no crescimento descontrolado e excessivo dos linfócitos, que se multiplicam sem controle. O acúmulo dessas células resulta em massas tumorais inicialmente nos linfonodos (gânglios linfáticos), mas com a evolução da doença pode acometer outras regiões do corpo. Os linfomas geralmente têm início nos linfonodos (gânglios linfáticos). Por essa razão o linfoma pode se desenvolver em qualquer dos linfonodos contidos e distribuídos nas diversas regiões do corpo: periféricos ou profundos (no tórax e abdome). Em alguns casos, os linfomas podem envolver a medula óssea, bem como outros órgãos tais como sistema nervoso central, testículos, pele, entre outros. Causas e fatores de risco A incidência anual de linfomas praticamente dobrou nos últimos 35 anos. Não se sabe ao certo quais são as razões para esse aumento. Verifica-se um aumento aparente de incidência do linfoma em comunidades predominantemente agrícolas. Estudos associam componentes específicos de herbicidas e pesticidas à ocorrência do linfoma, porém, em termos quantitativos, a contribuição de tais agentes para o aumento da freqüência do mesmo ainda não foi definida. Indivíduos infectados pelos vírus HTLV ou pelo vírus HIV apresentam maior risco de desenvolver linfoma. Há relatos ocasionais de manifestações concentradas em uma família, similarmente ao que se verifica em outros tipos

4 de câncer. Verifica-se um aumento na incidência de linfoma em irmãos de pacientes que apresentam a doença. Entretanto, a imensa maioria dos casos da doença ocorre em indivíduos sem fatores de risco identificáveis e a maioria das pessoas com supostos fatores de risco nunca desenvolvem a doença. A incidência do linfoma de Hodgkin atinge um pico de 5 a 6 casos/ indivíduos em torno de 20 anos de idade. Essa taxa cai para menos da metade na meia idade e volta a aumentar em freqüência em indivíduos mais idosos. Esse padrão difere entre grupos étnicos. O linfoma de Hodgkin ocorre mais freqüentemente em indivíduos mais jovens (de 10 a 40 anos) de descendência européia, do que naqueles de descendência africana, asiática ou hispânica. A incidência do linfoma não-hodgkin aumenta progressivamente com a idade. Em torno de 4 casos/ indivíduos ocorrem aos 20 anos de idade. A taxa de incidência aumenta 10 vezes, passando para 40 casos/ indivíduos com 60 anos e mais de 20 vezes, chegando a 80 casos/ indivíduos após os 75 anoidade. Existem trinta ou mais subtipos de linfomas específicos, mas para simplificar a classificação muitos oncologistas agrupam os vários subtipos de acordo com a velocidade média de crescimento e progressão do linfoma: muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou agressivo). Graças ao conhecimento da maneira pela qual os tipos específicos de linfoma progridem, pode-se determinar o tipo de terapia necessária. A classificação dos tipos específicos de linfoma leva em consideração o padrão da biópsia do linfonodo feita ao microscópio e o tipo celular predominante dos linfócitos (T ou B). VIII Metodologia:

5 Bases de dados pesquisadas: Bireme, Pub Med, MD Consult, OVID. Palavras-chave utilizadas: lymphoma classification, lymphoma treatment, Non-Hodgkin's Lymphoma, monoclonal antibodies, rituximab, indolent and follicular lymphoma, diffuse large B-Cell lymphoma. Desfechos buscados: Meta-análise, revisão sistemática, ensaio clínico controlado e randomizado. População incluída: adultos acima de 65 anos portadores de linfoma não-hodgkin difuso de células grandes (tipo II) e adultos portadores de linfoma de baixo grau (folicular) avançado. Período da pesquisa: 2003 a Desfechos selecionados: 3 ensaios clínicos randomizados, 4 artigos de revisão. IX Revisão Bibliográfica: Resultados: Ensaios clínicos randomizados Resultado a longo prazo do estudo R-CHOP no tratamento de pacientes idosos com linfoma grande difuso da célula B: Um grupo de estudo estudo de linfomas em adultos(1):

6 Ensaio clínico randomizado que incluiu 399 pacientes não tratados previamente, com faixa etária entre 60 e 80 anos, portadores de linfoma grande difuso da células B. Os pacientes receberam 8 ciclos de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP) - n=197 - e rituximab CHOP (R- CHOP) n= O follow-up médio foi de 5 anos. Os resultados verificados foram estatisticamente favoráveis ao esquema R-CHOP, sobrevida livre de evento (p=0,00002), sobrevida livre de progressão da doença (p<0,00001), sobrevida livre de doença (p<0,0031), sobrevida global (p<0,0073). A combinação R-CHOP demonstrou uma melhora significante dos resultados em pacientes idosos, portadores de linfoma grande difuso da célula B e de acordo com o index internacional de prognóstico ajustado por idade, os pacientes tratados com R-CHOP apresentaram sobrevida maior. Comparação de Rituximab e CHOP com CHOP para o tratamento de paciente com diagnóstico recente de linfoma grande difuso da célula B(4): Um total de 72 pacientes com diagnóstico recente de linfoma grande difuso da célula B, foram divididos prospectivamente com um grupo controle simultâneo: trinta e quatro receberam CHOP mais rituximab e 38 receberam CHOP isoladamente. A eficácia terapêutica foi significativamente melhor no grupo que associou CHOP mais rituximab (p<0,05). As taxas de progressão livre da doença por um ano e sobrevida global foram significativamente maiores no grupo da associação (R + CHOP) comparada com o grupo CHOP (81,2% vs. 52,8%, 93,8% vs. 75,0%, p<0,05). Os efeitos colaterais no grupo da associação R + CHOP, foram relacionados com a infusão e toxicidade hematológica que foi similar ao grupo CHOP. O rituximab associado ao CHOP, aumenta a eficácia terapêutica do esquema CHOP em pacientes recém-diagnosticados de linfoma grande difuso da célula B, sem aumento significativo a toxicidade. Rituximab mais CHOP pode ser utilizado como terapia de primeira linha em pacientes portadores de linfoma grande difuso da célula B.

7 Remissão clínica e molecular prolongada em pacientes com linfoma não- Hodgkin folicular ou de baixo grau tratado com rituximab mais quimioterapia com CHOP: 9 anos de follow-up (5) : O objetivo do estudo foi obter um acompanhamento atualizado do tempo de progressão da doença (TTP) e duração da resposta (DR) com follow-up prolongado. Dados apresentados de um estudo multicêntico fase II, da combinação da terapia rituximab/ciclofosfamida, doxorribicina, vincristina e prednisona (R-CHOP), em 40 pacientes com linfoma não-hodgkin (NHL) de células CD20 +. Taxas de respostas revisadas baseadas nos critérios do workshop internacional (IWF), também foram fornecidos. O registro dos pacientes começou em Abril 1994 e incluiu pacientes com confirmação histológica de linfoma de baixo grau de células B, que não haviam recebido quimioterapia prévia ou que tinham recebido até quatro ciclos da terapia padrão. Pacientes receberam seis ciclos de CHOP e seis infusões de rituximab mais CHOP. A taxa de resposta global foi de 100%; 87% dos pacientes alcançaram uma resposta completa ou resposta completa não confirmada. A média de TTP e DR foi de 82,3 meses e de 83,5 meses, respectivamente. Sete de oito pacientes que inicialmente eram bcl-2 positivos, converteram para negativos, e três mantiveram uma remissão molecular. Apesar de cura ainda não ter sido alcançada para o NHL folicular, a combinação R-CHOP, proporciona uma resposta de longa duração em pacientes com doença recorrente ou recém diagnosticada com NHL indolente. Artigos de Revisão Tratamento de linfoma não-hodgkin agressivo: uma perspectiva na América do Norte (2) : O subtipo mais comum de linfoma não-hodgkin agressivo é o linfoma grande difuso da célula B (DLBCL). Ele representa uma entidade heterogênea, com uma taxa global de sobrevida de 5 anos, variando de 26% até 73%. O

8 esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), tem sido utilizado desde A era do anticorpo monoclonal transformou a prática do tratamento deste tipo de linfoma, levando a uma significativa melhora dos resultados. Estado da arte em terapia: linfoma grande difuso da célula B (3): Este artigo de revisão aborda o avanço no tratamento de pacientes portadores de linfoma grande difuso da célula B durante os útimos dez anos. Os melhores resultados com relação ao tratamento atualmente se devem principalmente a dois esquemas desenvolvidos: 1 aumento das drogas ativas com um período menor entre os ciclos, resultando nos regimes dose-dense e dose-intense. 2 Combinação do Rituximab com quimioterapia. Ambas as estratégias foram associadas com altas taxas de resposta ao tratamento, baixos índices de recidiva, maior índice de sobrevida livre de evento, maior tempo com relação a progressão da doença e aumento da sobrevida global. Estratégias de tratamento de linfomas foliculares: status atual e perspectivas futuras (6). Recentes resultados de quatro estudos prospectivos randomizados fase III, que investigaram rituximab mais quimioterapia versus quimiterapia isoladamente. No estudo German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG), pacientes previamente não tratados com estagio avançado de linfoma folicular (FL) receberam ou seis ou oito ciclos de rituximab mais CHOP (R-CHOP) ou CHOP isoladamente. R-CHOP foi superior com relação a taxa global de resposta (96% v 90%; P = 0,011) assim como na sobrevida livre de progressão (PFS) (P = 0,0006). Além do mais a sobrevida global foi prolongada (P = 0,016). Em um outro estudo internacional fase III, associando rituximab com CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), esse esquema demonstrou uma

9 melhora significativa nas taxas de resposta (81% v 57%; P < 0,0001), assim com PFS (P < 0,0001), quando comparada com CVP isoladamente. No Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), um recente estudo randomizado fase III, a remissão induzida por rituximab e CVP foi mantida por mais de dois anos. Os resultados mantidos pelo rituximab foram prolongados por uma méida de 2,7 anos de PFS (P = 0,00003). Em conclusão, todos os estudos randomizados avaliados demonstraram que a adição do rituximab trouxe um significativo efeito benéfico no tratamento do linfoma folicular em estágio avançado, seja quando administrado associado a quimioterapia inicial ou como manutenção após terapia citoredutora. Um revisão do uso clínico atual do anticorpo monoclonal anti-cd20 rituximab (7): O anticorpo monoclonal quimérico anti-cd20 rituximab, tem se tornado parte da terapia padrão para pacientes portadores de linfoma não-hodgkin (NHL). Até o momento, mais de pacientes já foram tratados com rituximab, incluindo pacientes portadores de NHL agressivo e indolente, doença de Hodgkin e outras malignidades de células B. A combinação de rituximab com agentes citotócicos tem sido demonstrado em um grande número de diferentes estudos. Rituximab foi também aprovado para pacientes com linfoma grande difuso da célula B, quando combinado com o esquema padrão CHOP. O anticorpo monoclonal é geralmente bem tolerado. A maioria dos efeitos adversos estão associados a infusão, incluindo calafrios e febre. XI Análise direta de custo: Tabela 1 - Esquema R-CHOP Rituximab (Mabthera ) 100mg FA 500mg FA Ciclofosfamida (Genuxal ) 200mg FA 1 g FA R$ 1.037,93* R$ 5.431,35* R$ 9,29* R$ 34,48*

10 Rituximab (Mabthera ) 100mg FA 500mg FA Doxorrubicina - Genérico Eurofarma 10mg FA 50mg FA R$ 1.037,93* R$ 5.431,35* R$ 22,67* R$ 91,88* Vincristina - (Oncovin ) 1mg FA R$ 25,86* Prednisona - Genérico Eurofarma cp 5mg cp 20mg CHOP** R-CHOP** R$ 0,245* R$ 0,714* R$ 273,14 R$ 6.745,97 Os valores acima são referenciados de acordo com Brasíndice 603 (PMC com redutor de 23,5%). **Considerando um paciente com 1,7 m 2. Fonte: GRSS Auditoria Farmacêutica. XI Parecer do GTAS: Diante das evidências, o GTAS recomenda a utilização do Rituximab (Mabthera) como droga de escolha para as seguintes situações: 1- Pacientes acima de 65 anos de idade portadores de linfoma não-hodgkin difuso de células grandes (tipo II). 2 - Pacientes com linfoma de baixo grau (folicular) avançado. XII Referências Bibliográficas: 1 Feugier, P et al. Long-Term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly pacients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the group d'etude des lymphomes d'adulte. J. Clin. Oncol. New York, v. 23, n.18, p. 1 10, june, 2005.

11 2 - Sehn LH, Connors JM. Treatment of aggressive non-hodgkin's lymphoma: a north American perspective. Oncology (Williston Park), Vancouver, v. 19(4 Suppl 1), p , Apr Bertrand C. State-of-the-Art Therapeutics: diffuse Large B-Cell Lymphoma. J. Clin. Oncol. Lyon, v. 23, p , Sep Wu HJ, Zhang QY, Chen DF, Guan XJ, Zhang BL, Ma J. Comparison of Rituximab Plus CHOP Regimen and CHOP Regimen Alone for Treatment of Newly Diagnosed Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma. Ai Zheng. Harbin, v. 24(12), p , Dec Myron CS, Weaver R, Baha A, Berlfein J, Grillo-López AJ. Prolonged clinical and molecular remission in patients with low-grade or follicular non- Hodgkin's lymphoma treated with rituximab plus CHOP chemotherapy: 9-year follow-up. J. Clin. Oncol. v. 22, p , Dec Hiddermann W, Buske C, Dreyling M, Weigert M, Lenz G, Forstpointner R, Nickenig C, Unterhalt M. Treatment strategies in follicular lymphomas: Current status and future perspectives. J. Clin. Oncol. v. 23, p , Sep Boye J, Elter T, Engert A. An overview of the current clinical use of the anti-cd20 monoclonal antibody rituximab. Ann. Oncol. v. 14. p , Apr XIV Anexos: Processo de Solicitação de Incorporação Bibliografia