Introdução às Doenças Onco-hematológicas. Juliane Musacchio MD, PhD Gerente de Hematologia do Grupo COI

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1 Introdução às Doenças Onco-hematológicas Juliane Musacchio MD, PhD Gerente de Hematologia do Grupo COI

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3 Leucemias Agudas

4 Introdução Leucemias Agudas Leucemia linfoblástica aguda (LLA): neoplasia mais comum em crianças Leucemia mielóide aguda (LMA): mais comum em adultos Fatores ambientais e genéticos > 20-30% de blastos no sangue periférico ou medula óssea Anemia, sangramento e risco de infecção

5 Apresentação clínica Palidez cutânea - mucosa, cansaço, fraqueza, astenia, dispnéia e descompensação cardíaca Epistaxe, gengivorragia, petéquias, equimoses e menorragia Infecções de graus variáveis Febre, sudorese e emagrecimento Dor óssea, desconforto em esterno, poliartrite migratória Linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia Sarcoma granulocítico Envolvimento do SNC

6 Manifestações clínicas Petéquias Hipertrofia gengival

7 Alterações laboratoriais Hemograma com pancitopenia e blastos Coagulograma Aspirado de medula óssea Citoquímica: Sudan black, peroxidase e PAS Imunofenotipagem Citogenética Dry tap Biópsia de medula óssea

8 Sangue periférico Blastos Linfóides Blastos Mielóides Bastonetes de Auer

9 Aspirado de medula óssea LMA M6 Eritroblasto megablastóide LMA M4 LMA M4Eo LMA M1 LMA M2 promonócitos LMA M7 LMA M0 ou LLA promegacariócito LMA M5 monoblastos

10 Aspirado de medula óssea LMA M3 associação com CIVD (coagulação intravascular disseminada)

11 Biópsia de medula óssea Infiltrado monomórfico de toda a medula óssea

12 Classificação das LMA

13 Classificação das LMA

14 Imunofenotipagem LLA-B: CD10, CD19, CD20, CD22, CD79a LLA-T: CD2, CD3, CD4, CD7 LMA: CD13, CD14, CD33, CD34

15 Citogenética LLA-B: hiperploidia (bom prognóstico), t (9;22) LLA-T: translocações envolvendo o loci do cromossomo 14 LMA: t (8;21), inv 16, t (15;17) bom prognóstico LMA secundária de SMD: del 5, del 7 e trissomia 8 Crise blástica da LMC: t (9;22)

16 Tratamento Colocação de cateter semi ou totalmente implantável Quimioterapia como 1ª linha de tratamento LLA: HyperCVAD ou BFM Ciclos 1, 3, 5 e 7: ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, adriblastina e dexametasona Ciclos 2, 4, 6 e 8: citarabina e metotrexate com resgate com ácido folínico LMA (não M3): 7+3 (citarabina e daunorrubicina) (etoposide) para LMA M4 e M tioguanina LMA M3: idarrubicina + ATRA (Vesanoide)

17 Tratamento Transplante autólogo de medula óssea: consolidação para LMA Transplante alogênico de medula óssea: recidiva

18 Tratamento de suporte Hemotransfusão CH com filtro para remoção de leucócitos conforme sintomatologia CP com filtro para remoção de leucócitos < com sangramento < com febre < PFC e crioprecipitado LMA M3 Neutropenia febril Coleta de culturas Antibioticoterapia (cefepime / vancomicina/metronidazol) Antifúngico (anfotericina B) Indicação de granulokine

19 Leucemias Crônicas

20 Leucemia Mielóide Crônica Doença Mieloproliferativa Policitemia vera LMC Trombocitemia essencial Mielofibrose com metaplasia agnogênica Alteração citogenética: cromossomo Philadelphia t (9;22), bcr-abl Hemograma com leucocitose USG abdominal com esplenomegalia

21 Sangue Periférico Basófilos e neutrófilos jovens

22 Biópsia de Medula Óssea Hiperplasia medular com presença de células mielóides jovens

23 Citogenética Cariótipo FISH para bcr-abl

24 Classificação LMC crônica LMC acelerada Crise blástica

25 Tratamento Glivec (mesilato de imatinibe) Dasatinibe e nilotinibe: resistência ao Glivec Transplante alogênico de medula óssea

26 Seguimento do tratamento Hemograma mensal RT-PCR para bcr-abl trimestral Citogenética anual Estudo molecular se refratariedade ao Glivec Risco: crise blástica

27 Leucemia Linfocítica Crônica Leucemia mais comum no Ocidente Frequentemente em idosos História familiar Linfocitose (>5.000 / mm3) Linfadenomegalias Hepatoesplenomegalia Anemia e trombocitopenia Síndrome de Richter

28 Sangue periférico Linfócitos pequenos e maduros com manchas de Grumprecht

29 Alterações laboratoriais Hemograma: anemia e trombocitopenia Hipogamaglobulinemia Pico policlonal ou monoclonal Aumento de LDH e beta 2 microglobulina Imunofenotipagem: CD5, CD10, CD19, CD20 e CD23

30 Aspirado de medula óssea

31 Estadiamento de RAI Sobrevida: Estádio 0: 150 meses Estádio I: 101 meses Estádio II: 71 meses Estádio III e IV: 19 meses

32 Tratamento Watch and wait Clorambucil e prednisona Esquema COP (ciclofosfamida, oncovin e PDN) FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe) Alentuzumabe Ofatumumabe

33 Linfomas

34 Introdução - Linfomas 5% de todos os tipos de câncer Incidência nos EUA: casos por ano Casos esporádicos Causas inerentes x causas ambientais Associação com vírus: EBV, HTLV-1 e HCV Etiologia - Imunossupressão: transplante, doenças autoimunes - Infecção: virais (HIV), H. pylori, B. burgdorferi - Fatores ambientais: pesticidas, dieta, cabelo

35 Introdução - Linfomas Apresentação clínica: 2/3 linfonodopatias, doença extranodal (pele, osso e TGI) e sintomas B. Exame físico: cadeias linfonodais e anel de Waldeyer, hepatoesplenomegalia, derrames viscerais. Exames laboratoriais: hemograma, bioquímica, LDH, beta-2 microglobulina, eletroforese de proteínas e sorologias. Diagnóstico: biópsia de linfonodo, MO e fígado. Punção lombar nos LNH agressivos. Estadiamento de Ann Arbor: TC, cintigrafia e PET scan

36 Classificação dos linfomas malignos

37 Linfoma Difuso de Grandes Células B 40% de todos os linfomas Imunofenotipagem: CD19, CD20, CD22 e CD45. Podem ser expressos: CD5, CD10, BCL2 e BCL6. IPI: idade, PS, LDH, estádio e doença extranodal Imuno-quimioterapia: R-CHOP rituximabe 375mg/m2 no D1 ciclofosfamida 750 mg/m2 no D1 h-doxorrubicina 50 mg/m2 no D1 oncovin 1,4 mg/m2 no D1 prednisona 40 mg/m2 nos D2-D6

38 Linfoma Difuso de Grandes Células B Outros esquemas equivalentes ao CHOP: m-bacod, MACOP-B e ProMACE-CytaBOM Doença localizada e não-bulky: 3 ciclos de R-CHOP + RT IF Esquema EPOCH: sem estudo randomizado com CHOP A partir de 2002: estudo do GELA com rituximabe em pacientes com LNH DGCB entre anos Rituximabe 375 mg/m2 no D1

39 Linfoma Difuso de Grandes Células B Esquemas de resgate: ICE (a cada 21 dias) Carboplatina AUC 5 IV no D2 Ifosfamida 5 g/m2 IV contínuo no D2 com Mesna Etoposide 100 mg/m2 IV nos D1-D3 DHAP (a cada 21 dias) cisplatina 100 mg/m2 IV 24 h no D1 ara-c 2g/m2 IV 12/12 h no D2 dexametasona 40 mg IV nos D1-D4 ESHAP (a cada 21 dias) Etoposide 60 mg/m2 IV nos D1-D4 Metilprednisolona 500 mg/m2 IV nos D1-D4 Cisplatina 25 g/m2 IV nos D1-D4 Ara-C 2 g/m2 IV no D5

40 Linfoma Folicular 35 % dos LNH Mistura de centrocitos e centroblastos Há 3 tipos: grau I, grau II (indolentes) e grau III (agressivo) Imunofenotipagem: CD19, CD29 e CD22. Podem expressar: CD10 e BCL2. FLIPI: idade, sintomas B, PS, doença bulky, número de sítios nodais, LDH, nível de hemoglobina, e transformação histológica. Tratamento dos graus I e II Localizado: RT; disseminado: R-COP Recaída ou refratariedade: Rituximabe 375 mg/m2 semanalmente (4 doses) R-CHOP? Recaída: Fludarabina 25 mg/m2 por 5 dias a cada 28 dias (4 doses) Recaida ou transformação: Zevalin (ítrio) e tositumomabe (iodo) Tratamento do grau III = tratamento do LNHDGCB

41 Linfoma de Burkitt < 5% de todos os LNH em adultos Histopatologia: aspecto de céu estrelado Imunofenotipagem: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10 e CD43. Três tipos: endêmico, esporádico e associado ao HIV Muito agressivo Hyper CVAD: ciclofosfamida, vincristina, adriblastina, dexametasona / metotrexate, ara-c, metilprednisolona CODOX-M / IVAC Ciclofosfamida 800 mg/m2 nos D1 e D2 Oncovin 1,4 mg/m2 no D1 Doxorrubicina 50 mg/m2 no D1 Metotrexate 3,5 g IV no D10 Ifosfamida 1,5 g/m2 nos D1-D5 com Mesna Ara-C 2 g/m2 12/12 h nos D2 e D3 Etoposide 50 mg/m2 nos D1-D5 Quimioterapia intratecal com MADIT

42 Linfoma Linfoblástico Imunofenotipagem: TdT, CD1a, CD2, CD3, CD7, CD4 e CD8. Mais comum em homens jovens Frequentemente massa mediastinal e 25% infiltração MO Tratamento semelhante a LLA Esquema Hyper CVAD Esquema G-MALL Esquema BFM Adapted from: Hoelzer et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia, Blood 1996, 87:

43 Linfoma em HIV CHOP + G-CSF CHOP 50% EPOCH Etoposide 50 mg/m2/dia por 96 horas infusão contínua Doxorrubicina 10 mg/m2/dia por 96 horas infusão contínua Vincristina 0,4 mg/m2/dia por 96 horas infusão contínua Ciclofosfamida 375 mg/m2 se CD4+>100 no D5 in bolus Ciclofosfamida 187 mg/m2 se CD4+<100 no D5 in bolus Prednisona 60 mg/m2 no D1-D5 Granulokine 5 mcg/kg/dia até contagem de neutrófilos >5.000 Ciclo a cada 21 dias

44 Linfomas de baixo grau Linfoma da zona marginal nodal Linfoma da zona marginal extranodal (MALT): associado ao H. pylori Linfoma esplênico Linfoma da zona do manto Linfoma linfoplasmocítico Linfoma linfocítico / LLC-B Tratamento: Medicações orais - busulfan COP x Fludarabina x Rituximabe

45 Linfoma de células T e NK Leucemia e linfoma de células T do adulto (ATLL): associado ao HTLV-1 (5% e latência pode durar 30 anos) Tratamento: interferon e zidovudina Linfoma T periférico Imunofenotipagem: CD3 e CD5 Linfoma difuso de grandes células anaplásico (Ki-1) Linfoma intestinal Linfoma cutâneo Tratamento: esquema CHOP Linfoma de células NK nasal Imunofenotipagem: CD2 e CD56 Tratamento: CHOP + RT

46 Linfoma de Hodgkin Introdução Apresentação clínica Classificação: predomínio linfocítico, esclerose nodular, celularidade mista e depleção linfocítica Estadiamento da Ann Arbor Prognóstico: IPS

47 Linfoma de Hodgkin Tratamento: esquema ABVD Adriblastina 25 mg/m2 Bleomicina 10 mg/m2 Vinblastina 6 mg/m2 Dacarbazina 375 mg/m2 Radioterapia MOPP/ABV x ABVD Nitrogênio mustarda 6mg/m2 IV D1 Vincristina 2 mg IV no D1 Procarbazina 100 mg/m2 VO D1-D7 Prednisona 40 mg/m2 V) no D1-D14 Doxorrubicina 35 mg/m2 IV no D8 Bleomicina 10 mg/m2 IV no D8 Vinblastina 6 mg/m2 IV no D8

48 Linfoma de Hodgkin Doença avançada: BEACOPP e Stanford V Bleomicina 10 mg/m2 IV no D8 Etoposide 100 mg/m2 IV nos D1-D3 Doxorrubicina 25 mg/m2 IV no D1 Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV no D1 Vincristina 2 mg IV no D8 Procarbazina 100 mg/m2 VO D1-D7 Prednisona 40 mg/m2 VO nos D1-D14 Recaída: Esquema ICE / Ifosfamida + Vinorelbine (a cada 21 dias) / Gemzar+Cisplatina Dexa-BEAM Dexametasona 24 mg VO nos D1-D10 BCNU 60 mg/m2 IV no D2 Melfalan 20 mg/m2 IV no D3 Etoposide 200 mg/m2 12/ 12 h IV nos D4-D7 Ara-C 100 mg/m2 12/12 h IV nos D4-D7

49 Mieloma Múltiplo

50 Linfoma de Hodgkin 1% de todas as neoplasias 10% das neoplasias hematológicas Mais comum em idosos, negros, homens História familiar Proliferação neoplásica de plasmócitos Sinais e sintomas diversos: Dor óssea com presença de lesões líticas Aumento do nível de proteínas ou pico monoclonal Hipercalcemia Anemia inexplicada Insuficiência renal

51 Manifestações clínicas Anemia normo/normo (73% ao diagnóstico) Infiltração da medula óssea, lesão renal e hemodiluição Dor óssea (58%) Piora com o movimento, diminuição da altura Creatinina elevada (42%) Multicausal, principalmente nefropatia e hipercalcemia Fadiga e fraqueza (38%) Hipercalcemia (28%) Alteração neurológica Síndrome de compressão medular Neuropatia periférica Emagrecimento (24%)

52 Manifestações laboratoriais Pico monoclonal no soro ou na urina coletada nas 24 h Proteinúria de Bence Jones (16%) MM não-secretor (3%) Eletroforese de proteínas Imunofixação

53 Sangue periférico Formação de Rouleaux Aumento de VHS (>100 mm/1a hora) Plasmablasto Sangue periférico normal Rouleaux

54 Aspirado de Medula Óssea >10% de plasmócitos Plasmócito flamejante - IgA

55 Aspirado de Medula Óssea Imunofenotipagem CD 38, CD 138, CD79a Citogenética T (4;14), t(14;16), del 17: pior prognóstico Del 13: prognóstico intermediário FISH Biópsia de medula óssea

56 Aspectos radiológicos Inventário Ósseo TC, RMN e PET scan Lesão em saca-bocado

57 Critérios diagnósticos Br J Haematol 2003;121:749 Leukemia 2001;15:1274

58 Diagnóstico diferencial Macroglobulinemia de Waldestrom Linfadenomegalia, esplenomegalia e síndrome de hiperviscosidade Plasmocitoma solitário Aspirado de MO normal, ausência de lesões líticas, anemia e IR Amiloidose primária Síndrome POEMS Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, pico monoclonal e alterações de pele Carcinoma metastático

59 Estadiamento Beta-2 microglobulina Albumina Estádio I beta <3,5 e alb >3,5 Estádio II nenhum dos dois Estádio III beta > 5,5 Sobrevida Estádio I 62 meses Estádio II 44 meses Estaádio III 29 meses Estadiamento de Durie Salmon

60 Tratamento do Mieloma Múltiplo Transplante alogênico de medula óssea Transplante autólogo de medula óssea Talidomida e dexametasona CVD (ciclofosfamida, velcade e dexametasona) Quimioterapia venosa Melfalan, prednisona e talidomida Melfalan, prednisona e Velcade (bortezomibe)

61 Algoritmo de tratamento

62 E o mais importante: acreditar!

63 Obrigada! Juliane Musacchio

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