Incorporação, na tabela Unimed-BH de materiais e medicamentos: Gemcitabina (Gemzar ) para tratamento do câncer avançado de bexiga, mama e pâncreas.

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 038/05 Tema: Gemcitabina

2 I Data: 01/11/2005 II Grupo de Estudo: Dr. Lucas Barbosa da Silva Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra. Marta Alice Gomes Campos Bibliotecária Mariza Cristina Torres Talim III Tema: mama. Gemcitabina no tratamento do câncer avançado de pâncreas, bexiga e IV Especialidade(s) envolvida(s): Oncologia clínica V Questão Clínica / Mérito: Incorporação, na tabela Unimed-BH de materiais e medicamentos: Gemcitabina (Gemzar ) para tratamento do câncer avançado de bexiga, mama e pâncreas. VI Enfoque: Tratamento VII Introdução:

3 A Gemcitabina (2'-2'-difluorodeoxicitidina [dfdc]) é um análogo sintético do nucleosídeo pirimidina. Ela é progressivamente fosforilada a nível intracelular pela deoxicitidina quinase nas suas formas di e tri-fosfato que possuem atividade citotóxica. É um antimetabólico anti-neoplásico, ciclo celular específico (atua principalmente na fase S). Sua forma tri-fosfato compete com a deoxicitidina trifosfato pela incorporação no DNA como uma base fraudulenta e a forma bi-fosfato inibe a enzima ribonucleotídeo redutase responsável pela síntese normal do DNA, ambas as formas estimulando a apoptose celular. Uso da Gemcitabina no tratamento do Câncer Avançado de Pâncreas O Câncer de Pâncreas representa a quinta causa de morte por neoplasia nos países ocidentais. Por volta do diagnóstico, aproximadamente metade dos pacientes já apresentam metástase e sua sobrevida média não ultrapassa 6 meses. Portanto, somente uma pequena parcela (10-15%) dos pacientes são candidatos a tratamento cirúrgico, única abordagem terapêutica de caráter curativo. Nesse contexto, a busca por agentes quimioterápicos eficazes para essa neoplasia é de suma importância. A Gemcitabina é considerada como tratamento de primeira-linha no câncer de pâncreas avançado. Um total de 16 ensaios clínicos randomizados (ERC) avaliou a Gemcitabina no câncer de pâncreas. Três desses estudos compararam a Gemcitabina com esquemas terapêuticos com um único agente e somente o estudo de Burris et al (comparando Gemcitabina com 5-FU) apresentou uma diferença estatisticamente significativa a favor da Gemcitabina. Todos os outros ERCs, que compararam a Gemcitabina como monoterapia com outro quimioterápico (RR= 0,89; IC95%= 0,79-1,02, p= 0,09), Gemcitabina com Gemcitabina combinada a outro quimioterápico (RR=1,04; IC95%= 1,00-1,09, p= 0,05), Gemcitabina com outros esquemas terapêuticos combinados sem Gemcitabina (RR= 1,22; IC95%= 0,99-1,51, p=0,06) e esquemas terapêuticos combinados com e sem Gemcitabina (RR= 0,65, IC95%= 0,94-1,08, p= 0,83) não encontraram diferenças na sobrevida de 1

4 ano. Os efeitos colaterais grau 3-4 (escala WHO ou NCI-CTC) mais comumente encontrados com a administração da Gemcitabina foram neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, diarréia, náusea, vômitos e mucosite (1). Uso da Gemcitabina no tratamento do Câncer Avançado de Bexiga Os esquemas quimioterápicos com Metotrexate, Vinblastina, Doxorrubicina e Cisplatina (MVAC) com ou sem a adição de Fatores Estimulantes de Colônias de Granulócitos (GSF) comparado com Gemcitabina-Cisplatina (GC) têm revelado taxas de sobrevida global e livre de progressão da doença similares no Carcinoma de células transicionais da Bexiga avançado irressecável ou metastático. Entretanto, a taxa de morte devido a efeitos tóxicos difere entre os esquemas terapêuticos, sendo de até 5% com MVAC, 3% com MVAC+GSF e 1% com GC. O esquema GC quando comparado com MVAC tem apresentado menos sepse neutropênica (1% x 12%, p<0,001), neutropenia grau 4 (30% x 65%), neutropenia febril (2% x 14%), alopécia grau 3 e 4 (11% x 55%), efeitos desfavoráveis no peso (perda de peso>5%= 8% x 16%, p=0,02; ganho de peso>5%= 12% x 3%, p=0,002). O esquema GC esta associado com maior taxa de anemia grau 3 e 4 (27% x 18%) e trombocitopenia assintomática (57% x 21%) quando comparado com esquema MVAC(2). Uso da Gemcitabina no tratamento do Câncer Avançado de Mama A Gemcitabina produz uma taxa de resposta no câncer de mama de 14 a 37% como tratamento de primeira linha e de 12-30% em pacientes tratadas com antracíclicos ou taxanes. Portanto, sua atividade é similar tanto como tratamento de primeira linha como de resgate, não evidenciando uma resistência cruzada com antracíclicos e taxanes. Vários estudos fase II da gemcitabina associada a outros quimioterápicos (cisplatina, taxanes, antracíclicos, etc) em pacientes com doença avançada ou metastática têm revelado uma boa tolerabilidade e taxas de resposta (50 a 80%) superiores ao uso isolado da mesma. Entretanto, estudos fase III comparando o uso

5 combinado da gemcitabina com os esquemas quimioterápicos já consagrados são necessários para estabelecer a real contribuição dessa droga no tratamento do câncer de mama. O principal efeito tóxico da droga é a leucopenia, que pode ser minimizado com a redução apropriada da dose (3). VIII Metodologia: 1. Bases de dados pesquisadas: Bireme, Biblioteca Cochrane, Pub Med, MD Consult, Lilacs. 2. Descritores (DeSC) utilizados: Gemcitabine, Chemotherapy in advanced Breast Cancer, Pancreatic cancer, Bladder Cancer 3. Desenhos dos estudos procurados: Meta-análise. Revisão Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. Estudo experimental. 4. População incluída: pacientes submetidas a quimioterapia com Gemcitabina para tratamento do Câncer de Mama, Pâncreas ou Bexiga. 5. Período da pesquisa: 1995 a Resultados (referências selecionadas por tipo): três ensaios clínicos randomizados, um artigo de revisão. IX Revisão Bibliográfica: Câncer de Pâncreas

6 Estudo Fase III da Gemcitabina em combinação com Fluorouracil versus Gemcitabina isolada em pacientes com Carcinoma Pancreático Avançado: Trial E2297 Grupo de Oncologia Cooperativo Oriental (4). O objetivo desse estudo foi determinar se a adição do Fluorouracil (5-FU) ao esquema quimioterápico com Gemcitabina apresenta melhores resultados em relação ao uso isolado da Gemcitabina em pacientes com carcinoma pancreático avançado. Pacientes com doença histologicamente comprovada e irressecável foram randomizados para receber Gemcitabina isoladamente (1.000 mg/m 2 /sem) semanalmente, por 3 semanas com uma semana de descanso ou Gemcitabina associado a 5-FU (600 mg/m 2 /sem) no mesmo esquema. Os 322 pacientes eleitos para o estudo tiveram uma sobrevida média de 5,4 meses para a Gemcitabina isolada (162) e 6,7 meses para Gemcitabina mais 5-FU (160)(p= 0,09). A sobrevida livre de progressão foi de 2,2 meses para Gemcitabina isolada e 3,4 meses para Gemcitabina mais 5-FU (p=0,022). A taxa de resposta objetiva foi de 5,6% para Gemcitabina e 6,9% para Gemcitabina mais 5-F. As reações tóxicas mais comuns foram hematológicas e gastrointestinais. O estudo concluiu que a adição do 5-FU à Gemcitabina não melhora a sobrevida média de pacientes com carcinoma pancreático avançado. Gemcitabina em combinação com Oxaliplatina comparado com Gemcitabina isolada no Câncer Pancreático Metastático ou localmente avançado: Resultados do Trial Fase III GERCOR e GISCAD (5). O objetivo desse estudo foi comparar a eficácia da Gemcitabina (Gem) mais Oxaliplatina (Ox) com a Gemcitabina isolada no câncer pancreático avançado. Trezentos e treze pacientes foram eleitos para o estudo, sendo randomicamente alocados para receber GemOx (N=157) (Gemcitabina 1g/m 2 no dia 1 e oxaliplatina 100mg/m 2 no dia 2 a cada 2 semanas) ou Gem (N=156) (gemcitabina 1g/ m 2 semanalmente). GemOx foi superior ao Gem em termos de taxa de resposta (26,8% x 17,3%, respectivamente; p=0,04), sobrevida livre de progressão (5,8 x 3,7 meses, respectivamente, p= 0,04) e benefício clínico (38,2% x 26,9%, respectivamente, p= 0,03). A sobrevida média global para

7 GemOx e Gem foram de 9,0 e 7,1 meses, respectivamente (p=0,13).o GemOx foi bem tolerado no geral, embora uma taxa mais alta de toxicidade grau 3 e 4 (NCICTC) por paciente foi observada no GemOx para plaquetas (14,0% x 3,2%), vômitos (8,9% x 3,2%) e sintomas neurossensoriais (19,0% x 0%). Esse estudo confirmou a eficácia e segurança do GemOx, entretanto, não houve vantagem estatisticamente significativa em termos de sobrevida global comparado com Gem. Por ser o primeiro tratamento combinado a se mostrar superior ao uso isolado da gemcitabina em termos de benefício clínico, esse promissor regime terapêutico necessita de mais estudos. Câncer de Bexiga Resultados da sobrevida a longo prazo de ensaio clínico randomizado comparando Gemcitabina mais Cisplatina, com Metotrexate, Vinblastina, Doxorrubicina, mais Cisplatina em pacientes com Câncer de Bexiga (6). Esse estudo comparou a sobrevida a longo prazo de pacientes com carcinoma de células transicionais do urotélio metastático ou localmente avançado tratadas com Gemcitabina/ Cisplatina (GC) ou Metotrexate/ Vinblastina/ Doxorrubicina/ Cisplatina (MVAC). Um total de 405 pacientes foram randomicamente alocados no braço GC (203) e no braço MVAC (202) e no momento da análise dos dados, 347 já haviam falecido (176 no braço GC e 171 no braço MVAC). A sobrevida global foi similar nos dois braços (HR=1,09; IC95%0,88-1,34, p=0,66) com sobrevida média de 14 meses para o GC e 15,2 meses para o MVAC. A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 13,0% (GC) e 15,3%(MVAC), respectivamente (p=0,53). A sobrevida média livre de progressão da doença foi de 7,7 meses (GC) e 8,3 meses (MVAC) (HR=1,09). A taxa de sobrevida livre de progressão em 5 anos foi de 9,8% e 11,3%, respectivamente. Os fatores prognósticos que favoreceram uma melhor sobrevida global incluíram um escore de Performance (>70), estádio TNM (M0 x M1), níveis normais/baixos de fosfatase alcalina, números de sítios da doença (<3) e ausência de metástases viscerais. Os resultados desse estudo

8 fortalecem o papel do GC como tratamento padrão de pacientes com carcinoma localmente avançado ou metastático de bexiga uma vez que a sobrevida global a longo prazo e livre de progressão da doença foi similar no GC e MVAC. Câncer de Mama Raciocínio para o uso da Gemcitabina no Câncer de mama (Revisão) (3). Muitos regimes e drogas citotóxicas ativas existem para a terapia do câncer de mama. Entretanto, esses tratamentos convencionais não têm alterado os resultados das pacientes com doença avançada ou metastática. Como conseqüência, o balanço dinâmico entre os efeitos colaterais induzidos pela quimioterapia e os benefícios atribuídos ao alívio dos sintomas relacionados ao câncer devem ser cuidadosamente considerados nesse contexto. Gemcitabina é um antimetabólito derivado do nucleosídeo pirimidina que tem mostrado atividade numa variedade de tumores sólidos, um bom perfil de toxicidade e uma ausência de toxicidade sobreposta quando associada a outras drogas quimioterápicas. Como agente isolado, Gemcitabina produz uma taxa de resposta que varia de 14 a 37% como tratamento de primeira linha para o câncer avançado de mama e de 12 a 30% como terapia de resgate em pacientes previamente tratados com antracíclicos e/ou taxanes. Combinado com Vinorelbina, platínicos, antracíclicos e taxanes em esquema duplo ou triplo, uma taxa de resposta de 50 a 80% tem sido relatado em estudos clínicos fase II. Gemcitabina em combinação com antracíclicos e taxanes tem sido avaliada no contexto neoadjuvante em pacientes com câncer de mama inicial com interessantes taxas de resposta clínica e patológica. Resultados preliminares da Gemcitabina com o agente biológico transtuzumab são encorajadores. Estudos fase III de combinações com a Gemcitabina comparado com regimes convencionais estão em andamento com o intuito de avaliar a contribuição independente dessa droga.

9 X Análise de Impacto Financeiro: Câncer de Pelve renal, de ureter ou Bexiga urinária (Quimioterapia paliativa): Gemcitabina + Cisplatina= R$1464,20 (esquema terapêutico utilizado atualmente por ciclo) Câncer de Pâncreas Gemzar 1 g = 609,61 Gemzar 200 mg = 122,49 Ex: Pessoa com 1,7 m 2 Gemcitabina (1g/m 2 ) = 609,61 x 1,7 = R$1036,33 (valor por ciclo; 3 ciclos por mês) XI Parecer do GTAS: O GTAS recomenda a incorporação da gemcitabina como tratamento de primeira-linha do Câncer avançado de Bexiga e Câncer avançado de Pâncreas. Apesar dos estudos fase III não demonstrarem uma maior taxa de sobrevida em 1 ano em pacientes com câncer avançado de Pâncreas e Bexiga, os mesmos revelam uma melhor taxa de resposta, menos efeitos colaterais grau 3 e 4 e uma melhor qualidade de vida dos pacientes. Em relação à sua utilização no Câncer de mama avançado, o GTAS não recomenda a sua incorporação devido à escassez de estudos fase III que comprovem o seu benefício. XII Referências Bibliográficas: 1- Maroun J et al. Gastrointestinal Cancer Disease Site Group. Use of Gemcitabine in the treatment of Advanced Pancreatic Adenocarcinoma. Practice Guideline Report #2-10. ( 2- Lukka Himu et al. Genitourinary Cancer Disease Site Group. Use of Chemotherapy in Advanced Unresectable or Metastatic Transitional cell

10 Carcinoma of the Bladder or Urothelium. Practice Guideline Report #3-12. ( 3- Silvestris N, D'Aprille M, Andreola G, et al. Rationale for the use of Gemcitabine in breast cancer (Review). Int J Oncol 2004, 24: Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, Kugler JW, Haller DG, Benson III AB. Phase III Study of Gemcitabine in Combination with Fluorouracil Versus Gemcitabine Alone in Patients with Advanced Pancreatic Carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002, 20: Louvet C et al. Gemcitabine in Combination with Oxaliplatin compared with Gemcitabine Alone in Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer: Results of a GERCOR and GISCARD Phase III Trial. J Clin Oncol 2005, 23: von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-Term Survival of a Randomized Trial Comparing Gemcitabine Plus Cisplatin, with Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, Plus Cisplatin in Patients with Bladder Cancer. J Clin Oncol 2005, 23: