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1 ESTA PALESTRA NÃO PODERÁ SER REPRODUZIDA SEM A REFERÊNCIA DO AUTOR.

2 BCR em neoplasias hematológicas LLC Maior atividade da Syk nos centros proliferativos Presença de BCRs enviesados Autoestimulação do BCR IGVH não Mutado: Maior sinalização pelo BCR ZAP-70: Proteína análoga ao SYK

3 BCR em neoplasias hematológicas MCL Maior atividade da LYN Presença de BCRs enviesados Aumento da Atividade do SYK Resposta aos inibidores do mtor

4 BCR em neoplasias hematológicas LZM Estímulos crônicos (HCV, H. pylori) t(11;18): API2-MALT1 t(1;14): Hiperexpressão do BCL-10

5 BTK em outras vias WM: Treon et al: Identificação da mutação do MYD88 L265P Praticamente exclusiva da MW MYD88 L265P constitucionalmente ativa Fosforilação da BTK TLR 1,2

6 BCR pathway em LNH DGCB ABC DLBCL: Aumento da atividade da Via do NF-KB

7 BCR pathway em LNH DGCB Mutações do MYD88: 39% Até 52%: Vias mediadas pela BTK CD79A/B ITAM: 21% Mutações do CARD11: 10%

8 Paciente do sexo masculino, 72 anos, IRC, DM2, IAM prévio: Linfocitose, aumento de gânglios cervicais, axilares, esplenomegalia. IF-SP: CD5+, CD23+, Igs fraca, FMC7- ZAP-70: +, IGVH: não mutado Paciente do sexo feminino, 81 anos: Epistaxe, turvação visual, esplenomegalia. IHQ: CD20+, IgM+, CD23+ EFP: Pico monoclonal IgM (3,2g/dL) DOENÇAS COM MECANISMOS CELULARES SEMELHANTES Paciente do sexo feminino, 62 anos: Aumento de gânglios em diversas cadeias, sintomas B, esplenomegalia. IHQ: CD5+, CD23-, IgM/IgD Ciclina-D1: Positivo FISH: t(11;14) Paciente do sexo feminino, 54 anos: Febre, perda de peso, sensação de volume abdominal PET-CT: massa abdominal +/- 6cm, e gânglios aumentados em outras cadeias IHQ: LNH DGCB, CD20+, CD10-, Bcl-6 negativo, MUM-1+

9 Bloqueando a via do BCR Ibrutinib (PCI-32765) Inibidor irreversível da BTK Disponibilidade VO Se liga a uma cisteína no sítio ativo da BTK Estudos em cães mostrando resposta ativa CYS481 IBRUTINIB

10 Ibrutinib: Estudo Fase 1 (NHL e LLC) 150 CLL/SLL MCL DLBCL FL Other Indolent NHL % Change of Tumor Burden Patient Cases Advani R.H.et al. J Clin Oncol 2012; 31:88-94

11 Ibrutinib Fase II R/R LLC Estudo Fase 1b/II (n=85) 420mg x 840mg Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2013

12 Ibrutinib em R/R CLL Idade, anos Mediana (range) 70, n (%) Sexo, n (%) Masc Fem Diagnostico, n (%) LLC SLL (N = 85) 66 (37-82) 30 (35) 65 (76) 20 (24) 82 (96) 3 (4) Mediana do tempo da última terapia para LLC (range), meses 3 (1-98) Resistência aos análogos de purina, n (%)* 41 (48) *Resistance to purine analogs was defined as treatment failure (stable disease or progressive disease) or progression within 12 months of receipt of a purine analog containing regimen. Byrd JC, et al. N Engl J Med [Suppl. Appendix]

13 Patient Characteristics R/R CLL (II) Overall Population (N = 85) Terapias prévias, n (%) Análogos Nucleosídeos Rituximab Alquilantes Alemtuzumab Bendamustina Ofatumumab Status IGVH, n (%) Não Mutado Sem informação FISH, n (%)* Del(17p13.1) Del(11q22.3) β2m, # (%) > 3 mg/l Missing Bulky, n(%) 5 cm 10 cm 4 (1-12) 81 (95) 83 (98) 76 (89) 18 (21) 33 (39) 22 (26) 69 (81) 4 (5) 28 (33) 31 (36) 39 (46) 5 (6) 44(52) 13 (15) *Cutoff points were defined per the assay specifications as performed in the central laboratory. Byrd JC, et al. N Engl J Med [Suppl. Appendix]

14 Resposta Global ao Ibrutinib Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2013

15 Ibrutinib - Linfocitose Linfocitose após início do tratamento Acompanhado de diminuição de gânglios pico 4 semanas CXCR4/5 8 Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2013

16 Ibrutinib - Linfocitose CXCR4 CXCR5 CCR7 CLL LN PB BCR ibrutinib ibrutinib BTK integrin ibrutinib adhesion + migration survival + proliferation apoptosis

17 Ibrutinib in R/R LLC

18 Ibrutinib + R: LLC de Alto Risco Burguer, ASH 2013, Abstract #675

19 Outros estudos Study Tx Type of Patients (n) ORR PFS/OS 1102 Ibrutinib alone N =134 r/r 71%; CR 3% PR 68% (+20% PR Lym) 75% mo, OS 83% Burger 3 Ibrutinib + R Tx naïve 2 N = 40 High risk 68%; CR 10% PR 58% (+13% PR Lym) 96% mo, OS 96% 95%; CR 8% PR 87% 80% PFS at 14 mo Jaglowsk Ibrutinib + N= 27 r/r 100%; CR 4% PR 96% >90% PFS i 4 Brown 5 Ibrutinib + BR Wiestne r 6 Ibrutinib alone N= 53 patients n=24 (NL 17p); n=29 (DEL 17p) r/r N=53 patients Elderly tx naïve and normal 17 p (n=24) del17p : naive and r/r ( n =29) 93%; CR 17% PR 77% >90% PR 81% (+9% PR Lym) PR 53% (+43% PR Lym) 93% EFS at 14 mo 1 Byrd et al NEJM 2013; 2 Byrd et al. ASH 2012; 3 Burger ASH 2013; 4 Jaglowski et al. ASCO 2012, abstract 6508; 5 Brown ASH 2013; 6 Wiestner et al. ASH 2013

20 Ibrutinib em LZM R/R Fase II Estudo Fase II (n=115) 560mg Wang ML, et al. N Engl J Med

21 Study Design PCYC-1104 Estudo fase 2, open-label, multicêntrico Cohort mg ibrutinib Sem tratamento com bortezomib* (n = 65) *<2 ciclos completos R/R MCL (N = 115) Ibrutinib VO até progressão ou efeitos adversos inaceitáveis Cohort mg ibrutinib Bortezomib prévio (n = 50) >2 ciclos de bortezomib Wang ML, et al. N Engl J Med Wang ML, et al. N Engl J Med

22 Características dos Pacientes Bortezomib-Naïve (N = 63) Bortezomib-Exposed (N = 48) Total (N = 111) Median Age, yrs (Range) 66 (46-83) 69 (40 84) 68 (40 84) Gender: Male 46 (73%) 39 (81%) 85 (77%) ECOG Status: > 2 Prior Regimens: Median (Range) 3 regimens 53 (84%) 9 (14%) 1 (2%) 2 (1-5) 31 (49%) 46 (96%) 2 (4%) 0 (0%) 3 (1-5) 30 (63%) 99 (89%) 11 (10%) 1 (1%) 3 (1-5) 61 (55%) Median Months Since Diagnosis (Range) 29 (3-213) 48 (7-223) 42 (3-223) Wang ML, et al. N Engl J Med EHA 2013, PCYC-1104 Rule et al.