Quimioterapia de Conversão no Câncer Colorretal: Qual a melhor estratégia?

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Cláudia Barroso Sampaio
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1 Quimioterapia de Conversão no Câncer Colorretal: Qual a melhor estratégia? Marcelo R. S. Cruz Oncologia Clínica Hospital São José Beneficência Protuguesa de São Paulo

2 Invetigador Principal: Lilly, Roche Advisory Board: Eli Lilly, Amgen, Merck Declaração de Conflito de Interesses

3 Temas abordados O papel da Quimioterapia: Tumores ressecáveis Tumores irressecáveis Qual o melhor esquema de QT? Qual o papel dos agentes biológicos?

4 Metástases hepáticas ao diagnóstico: 20% -30% Fígado como sítio único de metástases na recorrência: 30% - 40% 1 em cada 3 pacientes apresentam o fígado como único sítio de metástases ( pacientes /ano nos EUA) Ohlsson B, et al. Acta Oncologica. 2003; 42: Weiss L, et al. J Pathol. 1986;150: Metástases Hepáticas no CCR: A importância do tema

metástases (10.000-15.000 pacientes /ano nos EUA) Ohlsson B, et al. Acta Oncologica.

5 Metástases Hepáticas do CCR Metástases Hepáticas Ressecável 20% - 25% Não-ressecável 75% - 80% «Downsizing» Localização Número Tamanho Benefício em SV 30% - 40% em 5 anos 70-80% recorrência em 2 anos Ressecável 10% -20%

6 Ressecção de metástases hepáticas do CCR: Séries de Casos Autor/ano N SV 5 anos (%) SV Mediana (meses) Hughes, KS ; NR (não relatada) Scheele,J; Nordlinger,B ; NR Jamison,RL : Fong,Y ; Iwatsuki,S; NR Choti,M; NR Abdalla,E ; NR Fernandez,FG; NR Wei,AC; NR Rees,M; De Jong,M; Morris,EJ ; NR

Fong,Y ;1999 1001 37 42 Iwatsuki,S;1999 305 32 NR Choti,M;2002 133 58 NR Abdalla,E ;2004 190 58 NR

7 Ressecção de metástases hepáticas do CCR Conduta considerada padrão apesar da falta de estudos randomizados Motivo: taxas de cura de 25-40% relatadas em várias séries É preciso identificar aqueles pacientes com potencial de cura

randomizados Motivo: taxas de cura de 25-40% relatadas

8 Clinical Risk Score de Recorrência N+ no primário Intervalo livre de doença < 12 meses Tamanho do tumor (no fígado) > 5 cm Número de nódulos > 1 CEA > 200 ng/ml

10 Fernandez FG et al Ann Surg 2004, 240: 438. N= 100 O Papel do PET-CT na seleção dos pacientes PET-CT detecta cerca de 20% de doença extra-hepática não detectada pela TC

11 Papel da Quimioterapia Adjuvante: administrada após cirurgia R0 para erradicar micrometástases Neoadjuvante: dada antes de uma cirurgia R0 visando erradicar micrometástases (paciente com doença potencialmente ressecável) Conversão: paciente com doença irressecável que se tornará ressecável se ocorrer redução tumoral

micrometástases (paciente com doença potencialmente ressecável) Conversão:

12 Racional para Quimioterapia Adjuvante Quimioterapia aumenta a sobrevida em pacientes com EC III (FOLFOX) Quimioterapia aumenta a sobrevida em pacientes com EC IV e metástases não ressecadas O principal problema dos pacientes que são A quimioterapia é eficaz na eliminação das submetidos a ressecção de metástases hepáticas é a micrometástases micrometástase

ressecadas O principal problema dos pacientes que são A quimioterapia é eficaz na

13 Nordingler B et al J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3508) Quimioterapia Neoadjuvante: ASCO 2012 QT pré-op: 78,6% QT pós-op: 63,2% 6 ciclos: 43,9% RR: 44%

14 Quimioterapia Neoadjuvante: ASCO 2012 SLP (endpoint primário) SG (FU 8 anos) Em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis: - QT neoadjuvante: benefício em SLP - Sem benefício em SG (estudo sem poder estatístico para tal avaliação)

hepáticas ressecáveis: - QT neoadjuvante: benefício em SLP

15 Quimioterapia Neoadjuvante/Adjuvante: ASCO 2012

16 Papel da Quimioterapia Adjuvante Irinotecano, Bevacizumabe, Cetuximabe não apresentaram benefício contra micrometástases em estadio III Não há dados que sugerem que micrometástases de estadio IV ressecado sejam diferentes de estadio III Porém, estes agentes são importantes na Terapia de Conversão

que sugerem que micrometástases de estadio IV ressecado sejam diferentes

17 Metástases Hepáticas do CCR Metástases Hepáticas Ressecável 20% - 25% Não-ressecável 75% - 80% «Downsizing» Localização Número Tamanho Benefício em SV 30% - 40% em 5 anos 15% em 10 anos Ressecável 10% -20%

18 Qual a diferença entre estes 2 pacientes? ANTES DEPOIS QUIMIOTERAPIA DE CONVERSÃO

19 131 (de 441) pacientes c/ CCR e > 4 metas hepáticas submetidos a FOLFOX neoadjuvante SV de acordo com resposta ao tratamento Resposta Estável Progressão P n (%) 58 (44) 39 (30) 34 (26) Recorrência hepática % SV 1ano, % SV 5 anos % <.0001 Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240: Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240: Resposta das metas hepáticas à QT pré-operatória é importante

hepática % SV 1ano, % 95 92 63 SV 5 anos % 37 30 8 <.0001 Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240:1052-1061.

20 Metástases hepáticas irressecáveis Objetivo da QT: conversão para ressecabilidade Seleção do melhor esquema: Taxa de resposta Baixa toxicidade Discussão multidisciplinar antes e depois da QT.

21 Qual regime deve ser utilizado?

22 Eficácia dos esquemas de QT Esquema, % Taxas de Resposta Taxa sde Ressecção FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI Alberts SR, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Barone C, et al. Br J Cancer. 2007;97: De La Cámara R, et al. ASCO Abstract Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Abad A, et al. ASCO Abstract Ho WM, et al. Med Oncol. 2005;22:

23 FOLFOXIRI x FOLFIRI: RCT FASE III N=244 Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25: FOLFIRI (n = 122) FOLFOXIRI (n = 122) P Value RR, % <.0001 CR + PR + DE, % R0 % R0 (fígado) % SLP (meses) SG (meses)

24 Qual regime deve ser utilizado? FOLFOX ~ FOLFIRI FOLFOX: Mais dados clínicos, perfil de toxicidade FOLFOXIRI é superior a FOLFIRI (RCT III) Atenção à toxicidade Tempo de tratamento pré-operatório: 3-4 meses Até ressecabilidade Minimizar hepatotoxicidade

25 Agentes BioLógicos

27 Bevacizumabe VEGF VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PIGF VEGF bfgf TGFβ-1 PIGF PD-ECGF VEGF bfgf TGFβ-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin

28 Bevacizumabe na primeira linha do CCRm: Sobrevida Global 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350: Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Fuchs C, et al. ASCO Abstract Hochster, et al. ASCO Abstract OS (Mos) AVF2107g [1] NO16966 [2] 15.6 * BICC-C [3] TREE-2 [4] *P <.001; P =.0769

29 First BEAT e N016966: Pacientes submetidos a ressecção de metas hepáticas N= 1914 (704 com metas hepáticas exclusivas) N= Okines A, et al. Br J Cancer. 2009;101: Cruz MR, Lopes GL Curr Colorectal Cancer Rep 2013

30 N=1400 Beva+QT Placebo+QT RR 47% 49% PFS (m) 9,4 meses 8 meses p=.0023 OS (m) 21.3 meses 19.9 meses pns Bevacizumabe não apresentou impacto nas taxas de resposta

31 Cetuximabe

32 Crystal Trial: Desenho do Estudo EGFR-expressing mcrc Objetivo Primário SLP Objetivos Secundários SG Resposta Segurança R Cetuximabe + FOLFIRI Cetuximabe IV 400 mg/m 2 on Day 1, 250 mg/m 2 wkly + irinotecan 180 mg/m FU 400 mg/m 2 bolus mg/m 2 as 46-hr CI + FA q2w FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m FU 400 mg/m 2 bolus mg/m 2 as 46-hr CI + FA q2w Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360:

33 Crystal Trial: FOLFIRI + Cetuximabe KRAS e Sobrevida Global Proportion Alive Without Progression Sobrevida Mediana meses KRAS WT (n = 172) PFS KRAS WT KRAS mutant HR: 0.63 (P =.007) Mos Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29: KRAS Mutado (n = 105) SLP SG HR SG: redução de 20% no risco de morte KRAS WT vs mutado P

34 Crystal Trial: Sumário de Eficácia em KRAS WT K-RAS wt FOLFIRI Cetuximabe +FOLFIRI K-RAS analysis (%) 1063 (89%) mpfs (months) HR 0.70 p value OS (months) HR p value ORR (%) p value < Van Cutsem et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 6077

35 1. Racional robusto 2. Resposta, SLP, SG todos positivos Taxa de resposta consistente (57%) SLP HR=0.69 SG do grupo controle foi alta (cross over) SG do grupo CETUXIMABE longa apesar do crossover SG mediana entre as mais longas já reportadas (23,5 meses) 3. Sem impacto negativo na QOL Por que os dados do Crystal Trial são importantes?

36 Crystal Trial: FOLFIRI + Cetuximabe Taxas de Resposta Response rate (%) KRAS wild-type 40 p< * 17% 57 37% Metas limitadas ao fígado 0 FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010(Abstract No. 281); *Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii4 [update to 710]

37 ColorEctal Liver Metastasis study - CELIM Pacientes com meta hepática irressecável/ 5 lesões sem metástases extrahepáticas Randomização FOLFOX6 + Cetuximabe 8 ciclos (~4 meses) FOLFIRI + Cetuximabe Objetivo Primário: Resposta Folprecht et al. ASCO GI Symposium 2009; Abstract 296

38 Cetuximabe: Aumento nas taxas de resposta e ressecção R0

39 RCT Cetuximabe + - QT

40 RCT Cetuximabe + - QT N=204 Tumor primário ressecado Braço A: Cetuximabe + QT - FOLFORI - mfolfox Braço B: QT

46 Take-Home Message Qual regime deve ser utilizado? FOLFOX ~ FOLFIRI FOLFOX: Mais dados clínicos, perfil de toxicidade FOLFOXIRI é superior a FOLFIRI (RCT III) FOLFIRI/FOLFOX + cetuximabe/ Pan(SELEÇÃO DE ACORDO COM KRAS) FOLFIRI/FOLFOX + - bevacizumabe (QUEM REALMENTE SE BENEFICIA?) Tempo de tratamento pré-operatório: 3-4 meses Até ressecabilidade Minimizar hepatotoxicidade

47 METÁSTASE HEPÁTICA COM CHANCE DE CURA? SIM Status do K-RAS NÃO QT + - Biológico Outra combinação Não disponível Wild-type Mutado Doublet QT+ Cetuximabe Doublet + - bevacizumabe + - bevacizumabe OU Triplet Panitumumabe OU Triplet Outra combinação Outra combinação Outra combinação

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