II Congresso Internacional de Neuro-Oncologia. Tema: Tratamento da doença Leptomeníngea

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Maria do Carmo Amaral Alcântara
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2 II Congresso Internacional de Neuro-Oncologia Módulo: Doença Metastática para Sistema Nervoso central Bloco: Manejo das Lesões Múltiplas Tema: Tratamento da doença Leptomeníngea Aknar Calabrich Oncologia Clínica

central Bloco: Manejo das Lesões Múltiplas Tema:

3 Clarke et al. Neurology 2010 Prognóstico reservado Sobrevida mediana 2-3 meses 15% sobrevive 12 meses

4 Carcinomatose meníngea Envolvimento das leptomeninges por células tumorais através do espaço subaracnóideo 70-90% com doença sistêmica ativa associada Diagnosticado em 5-10% dos pacientes com câncer metastático Até 1/3 dos pacientes apresentam doença parenquimatosa concomitante Aumento da incidência Desafio para o oncologista

Diagnosticado em 5-10% dos pacientes com câncer metastático Até 1/3 dos pacientes

5 Carcinomatose meníngea Melanoma e CA de pulmão tem as maiores propensões a envolvimento do SNC, até 25% Mama: 2-5% de todos os pacientes com Ca de mama metastático Tumor Primário % Mama Pulmão Melanoma TGI 4-14 Desconhecido 1-7 Kaplan et al. J Neurooncol 1990; Kesari et al. Neurol Clin 2003

metastático Tumor Primário % Mama 12-34 Pulmão 10-26 Melanoma 17-25 TGI 4-14

6 Tratamento Tratamento é paliativo e baseado em literatura não prospectiva Objetivo é aliviar o sofrimento e tentar aumentar a sobrevida A escolha do tratamento é fundamentada em fatores prognósticos 1/3 não trata, 1/3 muito doente, 1/3 trata

aumentar a sobrevida A escolha do tratamento é fundamentada

8 Fatores prognósticos na definição do tratamento Fatores Bom Ruim KPS >60 <60 Décifit neurológico Leve Transitório Múltiplo Fixo Carga tumoral Baixa Alta Encefalopatia Ausente Presente Fluxo LCR Normal Obstrução Opções terapêuticas Disponíveis Poucas

Fixo Carga tumoral Baixa Alta Encefalopatia Ausente Presente

9 Quando tratar? Bom prognóstico Tratamento agressivo RT nas lesões sintomáticas + QT intratecal Prognóstico ruim Paliação dos sintomas RT nas lesões sintomáticas + tratamento pailativo

10 Tratamento Princípios Gerais Radioterapia Quimioterapia Terapia de suporte Dexametsona Profilaxia para TVP Controle de dor Tto depressão/ansiedade Controle esfincteriano

11 Radioterapia 1. Desobstrução de fluxo liquórico Base do crânio, convexidades corticais e canal espinhal 2. Tratamento de doença volumosa 3. Mais efetivo para controle dos sintomas 4. Preparo para QT-IT

12 Seleção de pacientes para quimioterapia intratecal Padrão sólido/nodular versus difuso/não aderente Ativa em implantes com 1-3 mm Maior sensibilidade: mama, linfoma, pequenas células Estudo do fluxo liquórico prévio Fluxo anormal em 2/3 dos casos

com 1-3 mm Maior sensibilidade: mama, linfoma, pequenas

13 Reservatório de Ommaya versus Punção Lombar Permite punções repetidas Melhor tolerado Melhor distribuição da droga Requer procedimento cirúrgico PL está associada a administração epidural ou subdural em 10%

distribuição da droga Requer procedimento cirúrgico

14 Vias de administração N=44 com carcinomatose meníngea (SCLC 29%, Mama 25%) MTX 15 mg MTX 15 mg + Ara-C 50 mg/m2 RR Ommaya 65% Distribuição regular no neuro-eixo Lombar 48% Difícil administração 10% injeção no espaço epi ou subdural Hitchins et al. J Clin Oncol 1987

Distribuição regular no neuro-eixo Lombar 48% Difícil

15 Vias de administração N=100 com carcinomatose meníngea (SCLC 29%, Mama 25%) MTX (N=48) Citarabina lipossomal (N=52) SLP MTX 37,5d Citaranina lipossomal 35d SLP Ommaya Punção lombar P MTX 43d 19d Citarabina Lipossomal 43d 29d 0.35 Glantz et al. Cancer. 2010;116(8):1947

Citaranina lipossomal 35d SLP Ommaya Punção lombar P MTX 43d 19d 0.

16 Quimioterapia intratecal Droga Metotrexate Tiotepa Citarabina Citarabina lipossomal (Depocyt) Esquema 10 mg 2 x/semana 10 mg 2 x/semana 50 mg 2 x/semana 50 mg a cada 2 semanas

17 Grossman et al. J Clin Oncol 1993, Siegal et al. Neurology 1994 QT IT Metotrexate Como? Mais utilizado Ativo em mama e tumores hematológicos Resposta: 20-61% Dose Indução: mg 2x/sem por 4 semanas seguido de 1 x/sem por 4-8 semanas Manutenção: a cada 2 semanas por vários meses e após mensalmente

Mais utilizado Ativo em mama e tumores hematológicos Resposta: 20-61% Dose

18 Metotrexate Efeitos colaterais Meningite asséptica: febre, cefaléia, náusea, meningismo Mielopatia transversa Encefalopatia Mielossupressão: maior risco em IRA, ascite, DP, AAS, fenitoína Prevenção: ácido folínico 10 mg 4 x/dia por 24 horas

Encefalopatia Mielossupressão: maior risco em IRA, ascite,

19 Citarabina Lipossomal (Depocyt) Concentração terapêutica no LCR por >14 dias Dose: 50 mg IT a cada 2 semanas com redução da frequência gradativa Principal complicação: meningite química Dexametasona 8 mg/dia por 4 dias

20 Glantz et al. Clin Cancer Res 1999 MTX versus Citarabina Lipossomal N=61 com carcinomatose meníngea n= 31 ARA-C n= 30 MTX RR OS (dias) TTN (dias) ARA-C 26% MTX 20% P=0.007 Sobrevida Tempo para Progressão Neurológica

21 MTX versus Citarabina Lipossomal N=100 com carcinomatose meníngea (SCLC 29%, Mama 25%) MTX (N=48) Citarabina lipossomal (N=52) SLP Resposta citológica, KPS e TTP neurológco MTX 37,5d 30d Citarabina lipossomal 35d 59d Glantz et al. Cancer. 2010;116(8):1947

22 Grossman et al. J Clin Oncol 1993 Tiotepa Altamente lipossolúvel porém rápido metabolismo Dose: 10 mg. Esquema igual a MTX Toxicidade sistêmica com baixa toxicidade neurológica Uso após falha de MTX ou durante RT Pouca evidência

23 Grossman et al. J Clin Oncol 1993 Tiothepa versus MTX N=59 com carcinomatose meníngea RR OS (semanas) Tiotepa 33% 14.1 MTX 10 mg Tiotepa 10 mg MTX 29% 15.9

24 Kim et al. Jpn J Clin Oncol 2003 Combinação de drogas N=55 com carcinomatose meníngea RR OS (semanas) MTX + ARA-C 38.5% 18.6 MTX 15 mg MTX 15 mg + ARA-C 30 mg MTX 13.8% 10.4

25 Estudos Randomizados Estudos Desenho Tumor (N) Shapiro et al., 2006 Depocyte vs MTX Sólido (N=103) Boogerd et al., 2004 IT vs no IT Mama (N=35) Glantz et al., 1999 Depocyte vs MTX Sólido (N=61) Resposta PFS: 35d vs 37.5d TTP: 23w vs 24w SG: 18.3w vs 30.3w RR: 26% vs 20% SG: 105d vs 78d TTP: 58 vs 30d Grossman et al., 1993 MTX vs Tiotepa Não-leucemia (N=59) SG: 15.9w vs 14.1w Hitchins et al., 1987 MTX vs MTX+Ara-C Não-leucemia (N=44) RR: 61% vs 45% SG: 12% vs 7% Glantz et al., 2010 Depocyte vs MTX Sólido (N=100) PFS: 35d vs 37.5d

26 QT intra-tecal

27 Anticorpos Monoclonais Trastuzumabe Relatos de caso com uso IT: melhora neurológica, redução de contagem liquórica, sobrevida prolongada Dose: mg 1 x semana Trastuzumab Laufman et al. Breast Cancer 2001 Stemmler et al. Oncol Rep Platini et al. Lancet Oncol Stemmler at al. Anticancer Drugs Shojima et al. ASCO 2008

28 Intra-CSF trastuzumab in patients with neoplastic meningitis from breast cancer or primary brain tumors 16 pacientes com carcinomatose meningea mg/dose a cada 1-2 semanas N Resposta (n) Mama 4 2 GBM 11 7 Meduloblastoma 1 1 Total Allison et al. ASCO 2009

29 Rubeinstein et al. J Clin Oncol 2007 Anticorpos Monoclonais Rituximabe Estudo de fase I 10 pacientes com LNH recorrente em SNC Dose: 25 mg 2 x semana 6 respostas (4 completas)

30 Complicações Reservatório de Ommaya: Infecção 5-7%, Hemorragia 1%, Obstrução 5-9% Retenção do fluxo liquórico por obstrução QT pode causar aracnoidite e convulsões Meningite asséptica (limitada 4-5 dias): 10-43% Leucoencefalopatia necrotizante Geralmente com MTX após RT Mielite transversa QT IT + RT medula

31 Quimioterapia sistêmica Potenciais benefícios sobre a QT IT MTX ou citarabina em altas doses está associado a sérios efeitos colaterais Benefício com drogas que penetram SNC Capecitabina em câncer de mama TKI em câncer de pulmão Ausência de evidência científica

32 Chamberlain et al. The Oncologist 2008 Tratamento da Doença Leptomeníngea Diagnóstico Suporte Clínico Tratamento Imagem (RNM) Doença volumosa ou sítos sintomático Radioterapia Instalação Ommaya Sem doença volumosa Obstrução Fluxo LCR Normal Suporte Clínico Radioterapia Fluxo LCR Obstrução QT intratecal

33 Questões sem resposta Impacto da QT IT no prognóstico Impacto da via de administração Relevância de positividade da citologia oncótica liquórica Como avaliar resposta Qual a melhor droga e esquema Papel da quimioterapia sistêmica

34 Obrigado!

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