Tratamento quimioterápico de primeira-linha na doença resistente à castração Fábio A. B. Schütz

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Marisa Lombardi Bennert
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1 Tratamento quimioterápico de primeira-linha na doença resistente à castração Fábio A. B. Schütz Hospital São José; São Paulo, SP

2 Introdução Câncer de próstata castração-resistente (CRPC) A maioria dos pacientes com câncer de próstata avançado tratados com castração vão apresentar eventualmente PD Definição: elevação do PSA, surgimento de sintomas ou novas lesões metastáticas na vigência de níveis de testosterona de castração Grandes avanços no tratamento atual de mcrpc Segunda linha de hormonioterapia Quimioterapia primeira linha Quimioterapia segunda linha Imunoterapia Radio-223 Terapia alvo

lesões metastáticas na vigência de níveis de testosterona de castração Grandes avanços no tratamento atual de mcrpc

3 Introdução Câncer de próstata castração-resistente (CRPC) A maioria dos pacientes com câncer de próstata avançado tratados com castração vão apresentar eventualmente PD Definição: elevação do PSA, surgimento de sintomas ou novas lesões metastáticas na vigência de níveis de testosterona de castração Grandes avanços no tratamento atual de mcrpc Segunda linha de hormonioterapia Quimioterapia primeira linha Quimioterapia segunda linha Imunoterapia Radio-223 Terapia alvo

4 Importância de manter castração Série retrospectiva (n=341) com pacientes refratários à hormonioterapia observou que a manutenção da supressão de androgênio foi associada a sobrevida prolongada Doxorubicin + diethylstilbestrol (DES) Doxorubicin + orchiectomy, or exogenous hormones continued Doxorubicin + no orchiectomy, or exogenous hormones discontinued Taylor CD, et al. J Clin Oncol. 1993;11:

prolongada Doxorubicin + diethylstilbestrol (DES) Doxorubicin + orchiectomy, or exogenous hormones

5 PSA pós ADT como preditor de SG em mcrpc SWOG 9346 (INT-0162) Patients (%) PSA < PSA 4.0 PSA > 4.0 At Risk, n P <.0001 Deaths, n Survival, Median Mos Pts at Risk, n PSA < PSA 4.0 PSA > Mos After End of Induction Hussain M, et al. J Clin Oncol 2006;24:3984.

0001 Deaths, n 199 166 322 Survival, Median Mos 75 44 13 Pts at Risk, n PSA 0.2 0.2 < PSA 4.

6 Mitoxantrona + Prednisona Vs. Prednisona Duração de resposta N=161 Sobrevida Global Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996;14:1756.

7 Mitoxantrona + Prednisona Vs. Prednisona Osoba D, et al. J Clin Oncol. 1999;17:1654.

8 A partir de Docetaxel (TAX 327 e SWOG 99-16) TAX-327: Docetaxel melhorou sobrevida e taxas de resposta em dor, PSA e QoL versus mitoxantrona/prednisona OS (%) Docetaxel q3w 20 HR 0.76 Mitoxantrone IC95% Mos 33 SWOG 99-16: Docetaxel/estramustina melhorou sobrevida em 2 meses versus mitoxantrona/prednisona N= N=654 Weekly docetaxel 80 P =.02 OS (%) Mitoxantrone + prednisone (235 deaths; median: 15.6 mos) Docetaxel + estramustine (217 deaths; median: 17.5 mos) Mos HR 0.80 IC95% Tannock TF, et al. N Engl J Med. 2004:1502. Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004:1513.

Docetaxel q3w 20 HR 0.76 Mitoxantrone IC95% 0.62-0.

9 TAX 327 Eficácia Docetaxel/Prednisona Vs. Mitoxantrona/Prednisona TAX 327 Variável Docetaxel q3w (n=335) Docetaxel q1w (n=334) Mitoxantrona (n=337) SG (mediana) 18.9m 17.4m 16.5m HR (IC95%) 0.76 ( ) 0.91 ( ) - Resp. PSA 45% 48% 32% Resp. Obj. 12% 8% 7% 0.1 Resp. Dor 35% 31% 22% 0.01 p Tannock TF, et al. N Engl J Med. 2004:1502.

Mitoxantrona (n=337) SG (mediana) 18.9m 17.4m 16.5m 0.009 HR (IC95%) 0.76 (0.62-0.94) 0.

10 TAX 327 Atualização da sobrevida Seguimento mediano de 5 anos (867 eventos) Proportion Alive Ganho em SV mediana de 2,9m Regimen Docetaxel 3-weekly Docetaxel weekly Mitoxantrone Docetaxel 3 weekly Docetaxel weekly Median Survival, Mos HR P Value Mitoxantrone Time (years) Berthold DR, et al. J Clin Oncol. 2008:242.

2 0 Ganho em SV mediana de 2,9m Regimen Docetaxel 3-weekly Docetaxel weekly Mitoxantrone

11 TAX 327 Atualização da sobrevida Análise de subgrupos Berthold DR, et al. J Clin Oncol. 2008:242.

12 TAX 327 Relação entre resposta por PSA, dor ou QoL e Sobrevida Global Deterioração da QoL com o tratamento Berthold DR, et al. Clin Cancer Res. 2008:2763.

13 TAX 327 Relação entre resposta por PSA, dor ou QoL e Sobrevida Global Resposta por PSA Versus Resposta Dor ou QoL * P<0.001 * * Berthold DR, et al. Clin Cancer Res. 2008:2763.

14 TAX 327 Relação entre resposta por PSA, dor ou QoL e Sobrevida Global Sobrevida Global Versus Resposta PSA, Dor ou QoL HR 0.45 P<0.001 HR 0.59 P<0.001 HR 0.97 P=NS PSA Dor QoL Berthold DR, et al. Clin Cancer Res. 2008:2763.

15 TAX 327 Relação entre resposta por PSA, dor ou QoL e Sobrevida Global Tempo para resposta por PSA, Dor e QoL Tempo para (dias): All D3 D1 M Resposta PSA, mediana (IQR) 44 (26-68) 44 (26-66) 45 (25-70) 44 (26-83) Resposta Dor, mediana (IQR) 27 (22-49) 27 (22-49) 29 (23-51) 26 (21-45) Resposta QoL, mediana (IQR) 43 (23-85) 43 (23-85) 44 (24-69) 26 (22-85) Berthold DR, et al. Clin Cancer Res. 2008:2763.

(25-70) 44 (26-83) Resposta Dor, mediana (IQR) 27 (22-49) 27 (22-49) 29 (23-51) 26 (21-45) Resposta

16 Vale a pena tratar pacientes idosos? TAX 327 Docetaxel q3w (%) 75 anos (%) Variável <65 a a 75a p Dq3w Dq1w Mtx P Redução de dose <0.01 Interrupção do Tx NS Melhora da QoL NS NS Resp. dor NS <0.01 Resp. PSA NS NS Resp. objetiva NS NS SG mediana NS NS M1 visceral NS Infecção NS Diarréia PSA 20ng/mL NS ECOG PS NS Seruga B, et al. ASCO 2011; abstr 4530.

01 Melhora da QoL 19 26 20 NS 20 12 12 NS Resp. dor 34 38 28 NS 28 44 7 <0.01 Resp. PSA 44 48 43 NS 43 39 32 NS Resp.

17 Vale a pena tratar pacientes idosos? TAX 327 Docetaxel q3w (%) 75 anos (%) Variável <65 a a 75a p Dq3w Dq1w Mtx P Redução de dose <0.01 Interrupção do Tx NS Melhora da QoL NS NS Resp. dor NS <0.01 Resp. PSA NS NS Resp. objetiva NS NS SG mediana NS NS M1 visceral NS Infecção NS Diarréia PSA 20ng/mL NS ECOG PS NS Seruga B, et al. ASCO 2011; abstr 4530.

18 Existem estratégias para aumentar a eficácia da quimioterapia em primeira linha?

19 Impacto da adição da Estramustina Sobrevida Global Docetaxel 35mg/m2 D2,9; q3w + Estramustina 280mg tid D1-5, 8-12; q3w Versus N=150 Docetaxel 35mg/m2 D2,9; q3w Sem benefício em resposta por PSA, resposta objetiva, sobrevida livre de progressão ou sobrevida global. Machiels JP, et al. J Clin Oncol 2008:5261.

D2,9; q3w Sem benefício em resposta por PSA, resposta objetiva, sobrevida

20 Docetaxel + Calcitriol (DN-101) Vs. Docetaxel Docetaxel 75mg/m2 q3w + Prednisona Versus N=853 Docetaxel 36mg/m2 q1w + DN-101 Scher HI, et al. J Clin Oncol 2011:2191.

21 CALGB Docetaxel + Bevacizumab Vs. Docetaxel + Placebo Overall Survival (probability) Sobrevida Global Objetivo clínico 50% redução PSA (95% CI) Resposta objetiva (95% CI) Median DP = 21.5 ( ) Median DPB=22.6 ( ) HR= 0.91 ( ) Placebo+Doce Bev+Doce, log-rank p= Time(months) (N=1050) PFS (probability) DP+B (N=524) % ( ) 53.2% ( ) Sobrevida Livre de Progressão Placebo+Doce Bev+Doce, log-rank p< Median DP = 7.5 ( ) Median DPB=9.9 ( ) HR= 0.77 ( ) Time(months) DP (N=526) 57.9% ( ) 42.1% ( ) p-value Kelly WK, Proc ASCO 2010: Abstr LBA 4511.

22 Conclusões - CRPC 2012: primeira linha de quimioterapia deve ser preferencialmente com docetaxel a cada 3 semanas Resposta PSA está associada a melhora da dor e da QoL Resposta PSA e melhora da dor estão associados à aumento da sobrevida global Tempo para resposta pode ser lento Combinação de outras drogas com o docetaxel sem evidência de aumento em sobrevida global Idade avançada não contraindica o tratamento com docetaxel, mas deve ser administrado com cautela

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