Estamos prontos para guiar o tratamento com base no status do HPV?

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2 Controvérsias no Tratamento de Câncer de Cabeça e Pescoço Localmente Avançado Estamos prontos para guiar o tratamento com base no status do HPV? Igor A. Protzner Morbeck, MD, MSc Oncologista Clínico Onco-Vida, Brasília Prof. Medicina Interna PUC, Brasília

3 Introdução Epidemiologia CEC s de orofaringe aumentaram a incidência em contraposição a diminuição da incidência de outros tumores da cabeça e pescoço. Muitos pacientes com CEC s de orofaringe (língua e região tonsilar) não possuem fatores de risco considerados clássicos. Estudos epidemiológicos e moleculares indentificaram o HPV (sub-tipo 16) como o principal agente causador. 90 s 50% da incidência de CEC s de orofaringe estavam relacionados ao HPV, atualmente 70-80%. J Natl Compr Canc Netw. 2011;9(6):665 J Natl Cancer Inst. 2008;100(6):407 Head Neck. 2013;35(5):747

4 Introdução Características biológicas e clínicas O perfil molecular dos tumors HPV positivos são diferentes dos tumores HPV negativos. Ausência de alterações genéticas e epigenéticas nas vias do gene p53 e prb. Pacientes HPV positivos tem geralmente o início do surgimento da doença antecipado em 10 anos. Apresentação da doença em estágios mais precoces (T) e mais avançado no pescoço (N). HPV POSITIVO VS HPV NEGATIVO: DOENÇAS DIFERENTES Fakhry et al. JNCI 2008

5 Prognóstico Múltiplos estudos tem demonstrado que o prognóstico de pacts HPV positivo é melhor que pacts HPV negativo. RTOG 0129 (SG 03 anos 82% vs 57%) TROG (SG 02 anos 91% vs 74%) TAX 324 (SG 05 anos 82% vs 35%) N Engl J Med. 2010;363(1):24. J Clin Oncol. 2010;28(27):4142. Lancet Oncol. 2011;12(2):153.

6 HPV positivo: Implicações Terapêuticas O tratamento dos tumores localmente avançados frequentemente requer uma abordagem multimodal. Os efeitos colaterais agudos e tardios incluem: Xerostomia, mucosite, disgeusia, disfagia e odinofagia, fibrose e problemas dentários. Opções potenciais incluem: Minimizar ou excluir a cirurgia, reduzir dose da radioterapia, regimes quimioterápicos de menor toxicidade e uso exclusivo de agentes biológicos.

7 HPV positivo: Implicações Terapêuticas Entretanto Mudanças na abordagem terapêutica podem comprometer drasticamente o bom prognóstico destes pacientes. O status do HPV deve ser levado em consideração em todos os estudos clínicos prospectivos, particularmente em tumores da oro-faringe. Os estudos até a presente data estão em andamento.

8 Status do HPV: Implicações terapêuticas Pouca evidência, baseada em estudos prospectivos e randomizados, de que a presença do HPV ou a positividade da p16 poderia conferir maior resposta a quimioterapia ou a radioterapia. J Clin Oncol jul 1, vol. 26; 2008 J Clin Oncol april 20, vol. 27; 2009 J Natl Cancer Inst, vol

9 EGFR, p16, HPV Titer, Bcl-xL and p53, Sex, and Smoking As Indicators of Response to Therapy and Survival in Oropharyngeal Cancer JCO July 1, 2008 vol pts com CEC EC III/IV de oro-faringe. QT indução com (5FU/CDDP ou CBDCA) seguido de QT/Rxt de consolidação (respondedores) ou cirurgia (não-respondedores). TMA para EGFR, p16, p53, and Bcl-xL HPV e p53: PCR Conclusão: Baixa expressão de EGFR e presença do HPV estão associadas a melhor prognóstico e resposta ao tto conservador. Alta expressão de EGFR, ausência do p53 e HPV estão associados a pior prognóstico e resultado.

10 Survival in Squamous Cell Carcinoma of Effect of HPV-Associated p16 INK4A Expression on Response to Radiotherapy and Sthe Head and Neck JCO April 20, pts de uma coorte do Danish Head and Neck Cancer Group. Objetivo do estudo: Avaliar o impacto de tumores HPV-positivos e a resposta e sobrevida em relação a radioterapia. Conclusão: A expressão da p16 teve um grande impacto na resposta (58% v 28%; P = ) e sobrevida (62% v 26%; P =.0003) dos pacientes tratados com a radioterapia.

11 HPV16 DNA-positive tonsillar carcinoma 2009 by American Society of Clinical Oncology Lassen P et al. JCO 2009;27:

12 Improved Survival of Patients With Human Papillomavirus Positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in a Prospective Clinical Trial HPV + HPV - p QT indução 82% 55% 0,01 QT/Rxt 84% 57% 0,007 Fakhry C, et al.j Natl Cancer Inst (2008)

13 Status do HPV: Implicações terapêuticas J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 5582) Série retrospectiva do Dana-Farber: 280 pts com CEC de orofaringe avançado localmente ou metastático tratados com qt/rxt ou qt indução seguido de qt/rxt. SG 3 anos 89,7% HPV + e 68,2% HPV (p=0,015) Resultados idênticos para qt/rxt ou qt indução seguido de qt/rxt, independente do status do HPV.

14 Conclusões (1): Status do HPV é o maior marcador prognóstico para sobrevida em pacts com CEC de orofaringe avançado ou metastático. Pacientes tratados primariamente com cirurgia, recomenda-se radioterapia ou quimio-radioterapia para doença de alto risco Independente do status do HPV. Pacientes com lesões irressecáveis, a combinação de QT/Rxt é standard of care. A QT de indução, seguido de QT/Rxt pode ser considerada em casos selecionados - Independente do status do HPV.

15 Conclusões (2): Estamos prontos para guiar o tratamento com base no status do HPV? Não (ainda..)

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