Modelos de neoplasia humana: neoplasias do sistema linfóide

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1 Modelos de neoplasia humana: neoplasias do sistema linfóide Rui Henrique Serviço de Anatomia Patológica e Centro de Investigação Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E.P.E. & Departamento de Patologia e Imunologia Molecular Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto A caracterização das neoplasias do sistema hemolinfopoiético constitui um desafio devido: Grande variedade de tipos de neoplasia Grande diversidade morfológica Dificuldades de interpretação da natureza e origem das neoplasias e sua relação com os componentes normais 2

2 Definição de linfoma Neoplasia maligna de células derivadas do sistema linfóide com localização predominante nos gânglios linfáticos ou outros locais extramedulares Definição de leucemia Neoplasia maligna de células derivadas dos sistemas linfóide ou hematopoiético, com localização predominante na medula óssea, com ou sem células neoplásicas no sangue periférico 3 4

3 Tumores dos sistemas hematopoiético e linfóide Neoplasias do sistema hematopoiético Neoplasias do sistema linfóide Neoplasias de células histiocíticas e dendríticas Mastocitose Linfomas Não-Hodgkin Linfomas de Hodgkin Thomas Hodgkin descreve 6 doentes com doença das glândulas absorventes, que em 1865 foi redescoberta pelo Dr. Samuel Wilks, recebendo a designação de Doença de Hodgkin On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen. Medico-Chirurgical Transactions, 17, 1832,

4 Linfomas e leucemias linfóides Neoplasias linfóides de células B Neoplasias linfóides de células T e NK Linfoma de Hodgkin Neoplasias de células precursoras Neoplasias de células maduras Neoplasias de células precursoras Neoplasias de células maduras Linfoma de Hodgkin predomínio linfocítico Linfoma de Hodgkin Clássico 7 Linfoma caracterizado por: Envolvimento ganglionar frequente (região cervical) e quase exclusivo Predomínio em adultos jovens Células de Reed-Sternberg e suas variantes rodeadas por células inflamatórias (linfócitos T, eosinófilos, plasmócitos, histiócitos) 8

5 9 CD30 CD15 CD20 CD3 10

6 Durante muito tempo foi defendida uma origem não-linfóide Foi, contudo, demonstrado que em 99% dos casos tem origem em células linfóides B e nos restantes 1% em células linfóides T A micromanipulação de células RS isoladas permitiu provar a sua monoclonalidade e origem linfóide 11 Constituem um grupo muito heterogéneo de neoplasias linfóides Afectam diversos grupos etários Envolvimento ganglionar e frequentemente extra-ganglionar Resposta variável aos esquemas terapêuticos 12

7 Características epidemiológicas Maior incidência nos países desenvolvidos, com incremento de 50% em 2 décadas Grande variabilidade geográfica de acordo com o subtipo As localizações extraganglionares têm aumentado mais que as ganglionares A incidência dos subtipos agressivos tem aumentado mais que a dos subtipos indolentes 13 Agentes biológicos Vírus Vírus de Epstein-Barr (EBV) Vírus da imunodeficiência adquirida humana (HIV) Vírus linfotrópico de células T humano tipo 1 (HTLV-1) Herpesvírus humano tipo 8 (HHV8) Bactérias Helicobacter pylori Borrelia burgdorferii Chlamydia psittaci 14

8 Agentes ambientais Factores ocupacionais Pesticidas Tintas do cabelo Radiações ionizantes Factores dietéticos 15 Situações patológicas Imunodeficiência primária Imunodeficiência secundária Doenças autoimunes Fármacos Esteróides Quimioterápicos 16

9 Um determinado clone celular deve demonstrar uma vantagem proliferativa, relativamente às restantes populações celulares: Maior taxa de proliferação Menor taxa de apoptose Crescimento tumoral 17 Nas células linfóides, a clonalidade é, genericamente, considerada uma característica distintiva de malignidade Pode ser determinada através da avaliação dos receptores específicos de linhagem B (BCR) ou T (TCR) Os métodos de avaliação incidem sobre: Genes codificadores dos receptores (PCR, Southern blotting) mrna transcrito dos mesmos genes (hibridação in situ) Proteínas dos receptores (imunocitoquímica, citometria de fluxo) 18

10 IgL IgH IgH IgL V V V V RCTα RCTβ C C C C V V CD79a CD79b C C CD79b CD79a CD3ε CD3δ C C CD3ε CD3γ C C CD3ζ CD3ζ Célula B Célula T 19 V 1 V 2 V n D 1 D 2 D n J 1 J 2 J n C 1 C n 5 3 Configuração germinal V 1 V 2 V n D 1 D 2 J 2 J n C 1 C n Rearranjo DJ V 1 V 2 V 3 D 2 J 2 J n C 1 C n Rearranjo VDJ RNAm VDJ Marcador molecular de clonalidade 20

11 RAG-1/2 AID Medula óssea e fígado fetal Centros germinativos Kuppers,

12 23 24

13 t(14;18)(q32;q21) Detectável em 80-90% dos casos Conduz à justaposição do gene BCL-2 com o gene IgH, colocando-o sob o controlo deste promotor Resulta em sobre-expressão da proteína BCL-2, com efeitos anti-apoptóticos e bloqueadores do ciclo celular Ocorre durante o processo de recombinação V(D)J 25 A t(14;18)(q32;q21) é uma alteração necessária mas não suficiente no processo de linfomagénese: Em 30-60% dos indivíduos saudáveis são detectáveis linfócitos portadores desta translocação (1-200 / 10 6 ) Surge em células B precoces da medula óssea Associa-se com a idade, exposição a pesticidas e etnicidade Contudo, não foi, ainda, estabelecida uma associação definitiva entre a presença destas células e o desenvolvimento de linfoma folicular 26

14 Bende et al., No contexto da classificação actual, o diagnóstico de linfoma baseia-se nos seguintes parâmetros: Características clínicas e imagiológicas Morfologia microscópica Imunofenótipo Genética 28

15 Leucemia / Linfoma Linfoblástico de células c precursoras B Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de peq. células c Leucemia prolinfocítica de células c B Linfoma linfoplasmacítico Linfoma de células c B da zona marginal, de tipo esplénico Leucemia de células c em cabeleira ( hairy ( cell leukemia ) Neoplasias de plasmócitos (Mieloma múltiplo, m plasmacitoma ósseo, plasmacitoma extra-ósseo) Linfoma de células c B da zona marginal extraganglionar, de tipo MALT Linfoma de células c B da zona marginal, primário rio ganglionar Linfoma folicular Linfoma de células c do manto Linfoma difuso de grandes células c B Linfoma de grandes células c B, primário rio mediastínico (tímico) Linfoma intravascular de grandes células c B Linfoma primário rio das efusões Linfoma/leucemia de Burkitt. 29 Leucemia / Linfoma linfoblástico de células c precursoras T Leucemia prolinfocítica de células c T Leucemia linfocítica de grandes células c T granulares Leucemia agressiva de células c NK Leucemia/linfoma de células c T do adulto Linfoma extraganglionar de células c T/NK tipo nasal Linfoma de células c T tipo enteropático tico Linfoma de células c T hepatoesplénico Linfoma células c T subcutâneo paniculítico Micose fungóide / Síndrome S de Sezary Linfoma anaplásico de grandes células c T, primário rio cutâneo Linfoma periférico rico de células c T, de tipo não especificado Linfoma de células c T angioimunoblástico Linfoma anaplásico de grandes células c T, ALK+ Linfoma anaplásico de grandes células c T, ALK-. 30

16 Em função da história natural, os linfomas Não-Hodgkin podem ser subdivididos, para efeitos práticos, em 2 grandes grupos: Linfomas de curso clínico indolente Linfomas de curso clínico agressivo 31 Em regra, os linfomas indolentes respondem pior aos esquemas terapêuticos, que não chegam a afectar a sua história natural Os linfomas agressivos são potencialmente curáveis pois tendem a responder a esquemas de poliquimioterapia 32

17 Linfoma folicular Linfoma linfocítico de pequenas células Linfoma linfoplasmacítico Linfoma de células da zona marginal Micose fungóide 33 34

18 Linfoma de Burkitt Linfoma linfoblástico Linfoma difuso de grandes células B Linfoma anaplásico de grandes células Linfoma de células T do adulto Linfoma de células T/NK de tipo nasal 35 36

19 Padrões morfológicos dos processos linfoproliferativos Parâmetro morfológico Arquitectura global Padrões adicionais Tamanho da célula Nodular Difuso Sinusoidal "starry sky" Pequena Intermédia Grande 37 38

20 39 Marcadores de linhagem B CD20, CD79, CD19, CD10, CD21, CD22, CD23, CD138, SIg, CIg, PAX5 Marcadores de linhagem T CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, TCR Marcadores NK CD16, CD56, CD57, perforina, granzima B 40

21 Marcadores associados a células precursoras CD34, TdT Marcadores não-espec específicos de linhagem CD15, CD30, CD43 Marcadores associados a variantes de LNH BCL-1, BCL-2, BCL-6, BCL-10, MUM1, ALK 41 Painel de diagnóstico diferencial de linfomas de células B pequenas CLL LPL FCL MCL MZL HCL CD CD CD / CD43 + -/ /+ - CD Bcl /- Bcl-2 +/- +/- + +/- +/- +/- 42

22 43 Bcl-2 Bcl-2 CD23 Ciclina D1 44

23 Gene Translocação Linfoma API2 t(11;18) MZL-MALT BCL1 t(11;14) MCL BCL2 t(14;18) FCL, DLBC BCL6 t(3;v) DLBC BCL10 t(1;14) MZL-MALT LYT10 t(10;14) CTCL 45 Gene Translocação Linfoma MYC t(8;14) Burkitt t(2;8) t(8;22) NPM-ALK t(2;5) ALCL PAX5 t(9;14) LPL E2A-PBX1 t(1;19) ALL 46

24 Linfoma = neoplasia de células linfóides Linfoma vs. leucemia Linfoma de Hodgkin vs. linfoma Não-Hodgkin Factores de risco Critérios de classificação Importância da classificação O futuro Importância clínica da determinação do perfil molecular das neoplasias linfóides: Diagnóstico Terapêutica Prognóstico Staudt et al., NEJM,