LINFOMAS Diagnóstico Prático
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- Lorena Palha Salazar
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1 LINFOMAS Diagnóstico Prático SBP Set.2011
2 08:30-09:20 09:30-10:20 Linfoma difuso de pequenas células B Grandes células em fundo de pequenas células Monica Blaya de Azevedo Anatpat Medicina Diagnóstica anatpat@anatpat.com.br
3 LINFOMA DIFUSO DE PEQUENAS CÉLULAS B principal grupo diagnóstico diferencial L. Linfocítico / Leucemia Linfocítica crônica *** L. Linfoplasmacítico L. De Células do Manto*** L. De Zona Marginal Extranodal*** L. De Zona Marginal Esplênico Linfocitose Monoclonal de Células B***
4 Imunohistoquímica linfoma CD5 CD21 IgD CycD1 Bcl6 / CD10 LLi/LLC Manto Lin.plasm - +/ MALT Marg.esplen Folic. Dif. Pequenascél. - +/ Bcl2: pouco util MALT e Linfplas. Por exclusao Cyc D1: neg. conferir C+ interno
5 Definição LLC: Linfocitose, com células maduras, 5 x 10 9 /L, com duração mínima de 3 meses Células B monoclonais, com fenótipo maduro e coexpressão de CD5 (CD20 e Ig de superficie fracas) Ags tipicamente ausentes: CD10 e CD79b Linfoma linfocítico: Predomínio de doença extramedular Infiltrado difuso de pequenos linfócitos, com centros de proliferação Células B monoclonais com fenótipo semelhante ao da LLC
6 LINFOCITOSE MONOCLONAL B (LMB) OMS 2008: definição de LLC 5x10 9 /L Nova entidade diagnóstica: Aumento clonal de celulas B, semelhante a LLC, mas inferior a 5x10 9 /L LMB relação com LLC/LLinfocitico, semelhante a GMSI e Mieloma (Gamopatia Monoclonal Significado Incerto) Maioria das LMB não evoluem a LLC/LLinf. Maioria dos casos de LLC são precedidos por LMB
7 Linfocitose monoclonal de celulas (LMB): Diagnostico e subtipos Linfocitose B 5,000 x 10 9 /l Ausencia de outras patologias linfoproliferativas ou autoimunes Celulas B monoclonais: Restricao de cadeia leve 25% :Ø Ig de superficie Fenotipo aberrante tipo LLC Non-CLL Atypical CLL CLL-like Subtipo LMB Tipo LLC LLC atipica Nao-LLC Caracteristicas CD5+,CD23+ ; CD20 e Ig (dim) CD5+, CD20 (forte) or CD23 CD5, CD20+ Shanfelt TD, et al. Leukemia 2010; 24:
8 LMB tipo LLC: Prevalência e subtipos LMB:população em geral Baixa contagem de linfocitos e de células B: (< 50/µl) Detecçao só por metodos sensitivos Sem risco aumentado de alterações genéticas RIsco muito baixo de progressão Sem indicaçao para monitoramento LMB: expressão clinica Alta contagem de células B (> 2000/µl) Linfocitose Aumento do risco de alteraçoes geneticas(5 9%) Progressão anual, com necessidade de tratamento: 1% Acompanhamento clinico indicado Shanfelt TD, et al. Leukemia 2010; 24:
9 Epidemiologia da LLC/ LLinf. LLC: é a mais comum das leucemias, representando ~ 30% de todas as leucemias 1,2 Incidência anual: 2 6 per ,3 > 30% em pacientes acima de 80 anos 3 Idade média ao diagnóstico: 69 years 3 Somente 14% dos pacientes com LLC são mais jovens do que 55 anos 3 Homens > Mulheres LLinf. : representa 7% dos LNH 1. Altekruse SF, et al. SEER Cancer Statistics Review, Available at: (accessed March 2011). 2. Ries LAG, et al. SEER data Available at: (accessed March 2011). 3. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2010; 21(Suppl 5):v162 v164.
10 Achados clínicos LLC 70% assintomáticos Hemograma de rotina: Linfocitose, anemia (destruição imuno-mediada), pancitopenias por infiltração medular Alta incidência de aberrações autoimunes Gamopatia monoclonal
11 Morfologia da LLC/LLinfocítico
12 Não é imprescindível para diagnóstico Grau de envolvimento ~ com linfocitose Padrão de envolvimento tem valor prognóstico Focal Intersticial Difuso (prediz citopenia e estadio mais avançado) Medula óssea
13 Imunofenótipo Citometria de fluxo Intensidade Fraco: CD20,CD22,Ig sup Moderado: CD19,CD23 e CD5 (7% podem ser CD5-) Imunohistoquímica CD5 + CD20 variável CycD1 negativa Bcl2 negativo
14 Citometria de fluxo
15
16 Marcadores de prognóstico mutação somática da região variável (V) dos gens da cadeia pesada Ig: - gens Células virgens, précg nao mutadas desfavorável Células de memória, poscg,hipermutadas melhor evolução CD38 Proteina de superficie, relacionada a resposta adversa ao tratamento, progressão da doença e evolução desfavorável Indice independente de prognóstico; >30% das células ZAP-70 Proteina citoplasmática, ausente em cél. B normal Status IGH@V : ZAP-70 = correlação 80-95%
17 CD38 - / ZAP 70 CD38 + / ZAP 70 + CD38 + / ZAP 70 - CD38 - / ZAP 70 +
18 CD38 - / ZAP 70 CD38 + / ZAP 70 + CD38 + / ZAP 70 - CD38 - / ZAP 70 + melhor pior intermediários
19 Mutações IgV H, CD38 and ZAP-70 s marcadores de prognóstico em LLC São fatores que podem ser analisados ao diagnóstico e na recorrência, para determinar prognóstico, mas não para definir linha de tratamento ZAP-70 < 20% (n = 98) Mutated Mutated IgV H Probability CD IgV H p = Unmutated Binet A ZAP-70 20% (n = 80) CD38 UnMut IgV H Time (years) Time (years) Time (months) Hamblin TJ, et al. Blood 1999; 94: Damle RN, et al. Blood 1999; 94: Crespo M, et al. N Engl J Med 2003; 348: Bosch F, et al. Data unpublished. Hamblin TJ, et al. Blood 2002; 99:
20 Outros Fatores Prognósticos Tempo de duplicação linfocitária LDH Padrão de envolvimento medular Idade: < 55 anos maior risco de transformação e morte pela doença
21 Alterações citogenéticas em LLC/LLinf. Aproximadamente 80% das LLC tem anormalidades genéticas 1 As alterações genéticas tem valor prognóstico Pacientes com deleção 17p ou 11q (del) tem evolução 100 significativamente pior 2 13q del only Survival (%) q del 12q trisomy Aberrações genéticas (N = 325) 20 17p del* Normal Time (months) * Deleção de 17p em 7% pacientes 1. Dohner H, et al. N Engl J Med 2000; 343: Kröber A, et al. Blood 2002; 100:
22 Progressão clinica e transformação morfológica em LLC Transformação de Richter (síndrome clinica) 2-12% dos casos Sintomas gerais, aumento rápido de linfonodos, envolvimento extranodal volumosos e aumento de LDH sérica Variação morfológica nodal Linfoma difuso de grandes células B (Richter) Linfoma de Hodgkin Tsimberdou AM, et al. Cancer 2002; 103: Gine E, et al. Haematologica 2010; 95:
23 Sumário LLC é a mais comum das leucemias e a sua incidência cresce com o envelhecimento populacional O diagnóstico baseia-se em varios fatores, inclusive contagem de células e marcadores celulares A presença de anormalidades genéticas específicas identifica pacientes de pior prognóstico A identificação correta de LMB, e o monitoramento de alguns pacientes, é recomendado para reconhecer progressão a LLC Biópsia de linfonodo ajuda a identificar diferentes formas de progressão em pacientes com LLC
24 Sumário LLinfocítico: neoplasia linfóide indolente, de pequenos linfócitos semelhantes a LLC (morfológica, imunofenotipica e geneticamente), apresentando linfadenopatia (c/s esplenomegalia) sem linfocitose Proliferação difusa de linfocitos pequenos com nucleos regulares e áreas pálidas de centros de proliferação Centros de proliferação: prolinfócitos de tamanho médio e alguns paraimunoblastos grandes e nucleolados
25 Sumário LMB: proliferação clonal de linfócitos B, com contagem inferior à necessária para o diagnóstico de LLC, e sem linfadenopatia ou esplenomegalia diagnósticos de LLinf. A maioria dos casos é semelhante imunofenotipica e geneticamente a LLC, diferindo apenas na quantidade celular circulando Quase todos os casos de LLC parecem precedidos por LMB; entretanto a maioria dos pacientes com LMB, se mantém estável e nao progide a LLC
26 Linfoma Linfoplasmocítico Macroglobulinemia de Waldenstöm Linfoma raro de baixo grau Diagnóstico de exclusão (LF e LZM) Clínica: Doença disseminada Meia idade ou idoso Sintomas de hiperviscosidade Evolução indolente e recidivante SVG:7 a 9 anos Pode transformar em LBGrandes Células (EBV-)
27 PATOLOGIA Obliteraçao total do linfonodo Padrão difuso; sem centros proliferativos Linfócitos pequenos, plasmócitos e linfoplasmócitos Corpúsculos de Dutcher IMHQ: CD20 e Cd79 +; Ig monotípica (em geral IgM) CD5,CD10 e CD23 em geral negativos Alerta: má fixação em LB e LLinfoblástico
28 LINFOMA DE CÉLULAS DO MANTO
29 DEFINIÇÃO H+E Cyc D 1
30 Blastóide Ki 67
31 EPIDEMIOLOGIA E CLÍNICA 2 a 10% dos LNH H:M = 2-7: 1 idade média = 60 (28 a 85) Estadio IV > 70% dos casos M.O. positiva em 50 a 90 % dos casos hepato-esplenomegalia (maciça 30-40%) SNC: tardio e mau prognóstico
32 CARACTERÍSTICAS Fenótipo B: CD20,19,22 e 79a positivos CD23,10 e Bcl6 negativos CD21-variavel Coexpressão CD5 t(11;14) Expressão de Ciclina D1 Constante e altamente específica IHQ, RT-PCR Mecanismo oncogênico Cyc D1 Ki67
33 EVOLUÇÃO CLÍNICA E PROGNÓSTICO Relativamente agressivo Sobrevida média: 3-4 anos Remissão completa: 6-35% Período livre de doença: curto Elementos da valor prognóstico Atividade proliferativa (> ou < 40%) Variantes celulares Parametros clínicos: Idade avançada (65-70 anos) Performance status Estadio, bulky dis, esplenomegalia, elev. LDH
34 EVOLUÇÃO CLÍNICA E PROGNÓSTICO Relativamente agressivo Sobrevida média: 3-4 anos Remissão completa: 6-35% Período livre de doença: curto Elementos da valor prognóstico Atividade proliferativa (> ou < 40%) Variantes celulares Parametros clínicos: Idade avançada (65-70 anos) Performance status Estadio, bulky dis, esplenomegalia, elev. LDH
35 EVOLUÇÃO CLÍNICA E PROGNÓSTICO Relativamente agressivo Sobrevida média: 3-4 anos Remissão completa: 6-35% Período livre de doença: curto Elementos da valor prognóstico Atividade proliferativa (> ou < 40%) Variantes celulares Parametros clínicos: Idade avançada (65-70 anos) Performance status Estadio, bulky dis, esplenomegalia, elev. LDH
36 EVOLUÇÃO CLÍNICA E PROGNÓSTICO Relativamente agressivo Sobrevida média: 3-4 anos Remissão completa: 6-35% Período livre de doença: curto Elementos da valor prognóstico Atividade proliferativa (> ou < 40%) Variantes celulares Parametros clínicos: Idade avançada (65-70 anos) Performance status Estadio, bulky dis, esplenomegalia, elev. LDH
37 LINFOMA B DE ZONA MARGINAL EXTRANODAL MALT nativo Amigdalas Íleo (placas de Peyer) Apendice MALT adquirido Gastrite Tireoidite Glandulas salivaares Linfomas MALT: Predominam no TGI Repetem características das placas de Peyer
38 EPIDEMIOLOGIA 7-8% de todos os linfomas de células B No mínimo 50% são gástricos Outros sítios: intestino delgado, gl.salivares, tr.respiratório, anexos oculares, pele, tireóide Idade média : 61 anos M > H
39 ETIOLOGIA Raramente ocorre onde há MALT nativo Mais comum onde MALT surge como resposta inflamatória crônica: MALT adquirido Agente infeccioso: Helicobacter pylorii
40 Endoscopia: elevações discretas da mucosa, por vezes ulcerada, ~ gastrite; raramente massa tumoral dominante
41 PATOLOGIA
42 PATOLOGIA
43 LAUDO: ESCORE HISTOLÓGICO 0 normal Plasmócitos ocasionais Gastrite crônica Gastrite folicular Suspeito, provlte. reacional Suspeito, provlte. linfoma Linfoma MALT Agregregados linfóides; s/ folículos Folículos proem.; s/ lesão linfoepitelial (LLE) Folículos, LLE ocasional e adjacente ao foliculo Foliculos, infiltrado difuso cél ZM, s/ LLE Foliculos, infiltrado difuso cél. ZM, c/lle Hematopathology; Jaffe E et al. Elsevier 2011
44 IMUNOHISTOQUÍMICA CD 20, CD 79a, CD 21 positivos CD 5, CD 23 e CD10 negativos CD 43 (fenótipo neoplásico) em 50% casos IgM +/ Ig D- (manto: IgM+/ IgD+) Restrição de cadeia leve Ig População T (CD4+) intratumoral CD 10 em células foliculares residuais
45 DISSEMINAÇÃO DOS LINFOMAS MALT Gástrico A maioria estadio I Entre 4 e 17% para LN regionais 10% para a MO Glândula salivar: >90% estadio I Pulmonar: 44% para LN mediastinais Ocular: 20% além do estadio I Quando para tecido linfóide (LN e baço): invasão da Zona Marginal com aparencia benigna ou reacional
46 EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO Entre os mais indolentes dos linfomas, independente de estadio SG de 5-10 anos superior a 80% Transformação a LDGCB reduz SG (50% / 5a) Em G. Salivar: watch and wait Outros sítios: radio e quimioterapia Gástrico: tratar também Hp; 25% não responde avaliação genotípica - translocações
47 Neoplasias de celulas B maduras LINFOMAS: Linfocítico / Leucemia Linfocítica crônica (LLinf./LLC) *** Linfoplasmacítico De Células do Manto*** De Zona Marginal Extranodal*** De Zona Marginal Esplênico Linfocitose Monoclonal de Células B***
48 PISTAS MORFOLÓGICAS Centros proliferativos: LLC/ LLinfocítico LLE proeminente: LZMarg. extranodal A ausência de LLE não exclui LZM Linfoma de células do Manto Padrão manto de crescimento favorece Histiocitos epitelióides dispersos, acompanhados de vênulas hialinizadas Monotonia celular favorece Manto sobre LZM Corpúsculos de Dutcher: característicos de LLinfoplasmacítico
49 Obrigada!!!!
LINFOMAS. SBP Set.2011
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