Profa Dra Larissa Gorayb F Mota

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1 DOENÇAS PROLIFERATIVAS DA LINHAGEM LINFÓIDE Profa Dra Larissa Gorayb F Mota

2 LINFOPOESE Linfoblasto Pró-linfócito Linfócito maduro

3 LINHAGEM LINFOCÍTICA Linfócitos B e T: morfologicamente iguais/função diferente Precursor linfóide: timo timócitos -linfócito T órgãos MO linfócitos B linfóides primários Receptores de antígenos: - Órgãos linfóides primários: receptores inespecíficos - Órgãos linfóides secundários baço, linfonodos: receptores específicos

4 LINFÓCITOS -FUNÇÃO Resposta imune específica (ou adaptativa): especificidade/memória Ag Linfócito B (vírus, bactéria, fungos) plasmócito IgM, D,G,A,E Ac FORMAS DE ATIVAÇÃO DE LINFÓCITO B: - Resposta timo-independente: ativação direta p/ produção de Ac - Resposta dependente de linfócitos T: diferenciação do linfócito B Ac: opsonização, preciptação de proteínas do complemento no Ag

5 LINFÓCITOS -FUNÇÃO Linfócitos T subclasses: identificadas pelas proteínas de superfície (CD) se diferem também quanto à função - Linfócito T CD4 (T auxiliar): Ag apresentados por céls c/ MHC tipo II - Linfócito T CD8 (citotóxico): Ag que expressam moléculas MHC tipo I TIMO TIMÓCITOS SELEÇÃO + CD4+ ou CD4 e CD8 ++ CD8 + - Linfócitos NK: reconhecem e destroem células s/ moléculas MHC Linfócitos T: + PREVALENTES NA CS > 65-80%

6 DOENÇAS PROLIFERATIVAS DA LINHAGEM LINFÓIDE Leucemias linfóides agudas(lla): predomínio de linfoblastos (sg/mo) Leucemias linfóides crônicas(llc): linfócitos mais maduros Linfomas: proliferação de linfócitos nos gânglios ou linfonodos

7 LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA (LLA) Parada de maturação: proliferação de linfoblastos/céls jovens LLA tipo B ou T: tipo B + frequente Marcadores de céls leucêmicas: tipo de linfócito proliferante

8 LLA -ETIOPATOGENIA Vírus: retrovírus se integram no DNA formação de céls leucêmicas Citogenética e biologia molecular: presença de oncogenes estimuladores translocação t(8;14) Outras anomalias cromossômicas: doença de Fanconi, Síndrome de Down sítios frágeis: instabilidade cromossômica Sítios frágeis adquiridos: através de quimioterápicos usados em outra neoplasia Fatores ambientais e individuais

9 LLA -INCIDÊNCIA Mais frequente em crianças, mas também acomete adultos 70% casos crianças e jovens (< 20 anos)

10 DIAGNÓSTICO CLÍNICO E DIFERENCIAL Clínico: não diferencia LLA de LMA fraqueza, palidez, hemorragias, febre Casos de LLA versus fase de agudização LMC: presença de Ph1+

11 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Exame morfológico sg/mo: alta % linfoblastos Testes citoquímicos e imunofenotipagem Hemograma: anemia, plaquetopenia, leucocitose variável Grupo FAB: LLA em 3 tipos morfológicos - LLA tipo L1: blastos pequenos, homogêneos, s/ observação de nucléolos - LLA tipo L2: blastos de tamanho variável, heterogêneos, nucléolos grandes - LLA tipo L3: blastos grandes, citoplasma c/ ponteado basófilo e vacuolizado

12 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Classificação MIC: citogenética e imunofenotipagem diferenciação de LLA e LMA/tipo de linfócito Reações citoquímicas: diferenciação de LLA e LMA Sudan black e peroxidase:(+ em 3-5% blastos) Citogenética: marcadores CD10, CD19 e CD20 LLA tipo B translocações t(8;14) LLA tipo3 deleção cromossomo 6 LLA tipo2 Imunofenotipagem: imunocitoquímica ou citometria de fluxo Ac monoclonais anti-mpo, CD13, CD33, CD65, CD117 (LMA) Ac CD19, CD22, CD79, CD10 (LLA-B) Ac CD3, CD2, CD5, CD7 (LLA-T)

13 LLA adulto E LLA-criança LLA-B: predomínio em crianças podendo acometer adultos LLA tipo pré-b-inicial: melhor prognóstico, + frequente em crianças LLA-T: pior prognóstico, + frequente em adultos

14 TRATAMENTO Eliminação das céls leucêmicas: Qt intensiva na fase de indução incluindo vincristina+prednisona Alcançada RC: pós-indução consolidação e manutenção Intensificação tardia pacientes de alto risco Profilaxia da infiltração do SNC: aplicação intratecal de quimioterápicos (3 fases) Terapêutica de suporte p/ evitar infecções

15 PRINCIPAIS AGENTES Qt Associação de 4 drogas > eficiência: VP+L-asparaginase+daunomicina + 4 drogas quando há pior prognóstico: ciclofosfamida; Ara-C RC: alcançada após 4-5 semanas Após RC: consolidação e manutenção incluindo tioguanina; 6- mercaptopurina; dexametasona Via intratecal: metotrexato (casos de pior prognóstico) Fatores de crescimento G-CSF, GM-CSF (mielodepressão); ATB; antifúngicos

16 TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA -TMO Cogitado em pacientes mais jovens com doador compatível (1 a RC) Resultados discrepantes: 30-60% êxito para vários centros de Qt Qdo TMO autólogo: esterilização do material (céls residuais) Imunoterapia c/ IL-2 após TMO não mostra muita eficácia Qt intensiva e TMO: RC em 80% casos, sobrevida de até 5 anos em 35-40%

17 LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA (LLC) Rara, quadro clínico benígno, evolução lenta ( leucocitose no sg/mo) Leucocitose: linfócitos maduros c/ raros linfoblastos ou prolinfócitos Alguns casos diagnosticados por acaso sem sintomatologia Quadro clínico severo: anemia grave, icterícia, hepatoesplenomegalia adenomegalia

18 LLC -ETIOPATOGENIA 90% tipo B e raras do tipo T linfócitos maduros, raros blastos e prolinfócitos Anomalias cromossômicas: trissomia do 12 (50%); deleção do 13, 11, 6, 17 quebras, translocações, inversões (doenças) fatores ambientais, individuais (pesticidas, solventes) LLC em mais de 1 membro: LLC familial (somatória mutações genéticas + fatores ambientais) Ac an eritrocitários, an leucocitários ou an plaquetários: A.H. auto-imune

19 LLC -ETIOPATOGENIA Características imunofenotípicas: CD19, CD20, CD 23 (LF B maduros) Células leucêmicas c/ baixo índice proliferação: CS ou órgãos linfóides Caracterís ca própria LLC: por acúmulo céls e não proliferação sobrevida> por defeito na apoptose

20 DIAGNÓSTICO CLÍNICO > incidência em homens e idosos: afeta pouco o estado geral Assintomática ou evolução lenta: crescimento de órgãos linfóides 2 ários linfonodos, baço, (hepatomegalia) Estado evolutivo da doença: Classificação Rai - Estágio 0: linfocitose moderada sg/mo: linfócitos maduros 40% - Estágio I: linfocitose moderada c/ aumento de linfonodos - Estágio II: linfocitose > ou hepatomegalia (ou ambos)/linfonodos ou não - Estágio III: linfocitose e anemia (Hb<11g/dl/Htc<33%)/ ou não de órgãos - Estágio IV: linfocitose intensa e plaquetopenia/anemia e órgãos (+ ou -)

21 DIAGNÓSTICO CLÍNICO Revisão classificação Rai: 3 estágios (A, B, C) baseados em valores de Hb, gânglios linfóides específicos e plaquetas Baixo risco: pacientes em estágio 0 Risco intermediário: pacientes em estágios I ou II Alto risco: pacientes em estágio III ou IV

22 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Hemograma: - Leucocitose variável (estágio da doença) - Presença ou não de índices eritrocitários (anemia-hemolítica) Morfologia: - Blastos circulantes são raros, prolinfócitos podem estar presentes - Não diferencia tipo B de T - leucemia prolinfocítica - leucemia de células cabeludas

23 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Citoquímica: -peroxidase e Sudan black positivas Mielograma: - infiltração medular mede o grau evolutivo (periodicamente) Biópsia de medula óssea: - Infiltração difusa: progressão da doença intensificação da terapêutica - Infiltração não-difusa

24 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Biópsia de gânglio linfático - Infiltração de céls leucêmicas Dosagem de Imunoglobulinas: LLC po B (Ac ) Pesquisa de marcadores Imunológicos: - LLC tipo B: presença de Ig de superfície imunofluorescência - Outros marcadores típicos LLC tipo B: CD19, 20, 21

25 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL LINFOCITOSE: agentes infecciosos, drogas, estados inflamatórios crônicos - Alterações morfológicas mais discretas do que LLC reações leucemóides linfocitárias - Manifestações clínicas e aspecto citológico do sangue Dúvidas: mielograma, biópsia óssea, ganglionar, imunofluorescência(ac) Linfoproliferação: forma clássica e demais formas - prolinfocítica: grave, infiltração na MO e sg de linfoblastos e prolinfócitos - células cabeludas (tricoleucemia): esplenomegalia marcada, presença de céls grandes, citoplasma em franja

26 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - Macroglobulinemia: proliferação de linfócitos B e plasmócitos - Variante leucêmica de Sézary: núcleos dos linfócitos cerebriformes - Linfomas linfocíticos: núcleos clivados ou denteados LLC clássicas: presença de marcadores CD5,19,20,23,25 e < Ig de superfície LLC atípicas: > número de moléculas CD20 e 22 e > positividade de Ig alterações cromossômicas mais comuns (trissomia do 12) células cabeludas: positividade p/ CD19, 11, 25 e negativas p/ CD5; rara; anemia e esplenomegalia

27 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Classificação Fab: LLC tipo B e LLC tipo T

28 LEUCEMIAS CRÔNICAS DE CÉLULAS T (LLC-T) Divididas em 2 grupos: - Leucemias de grandes linfócitos granulares(lgl): neutropenia, linfocitose progressiva, plaquetopenia e anemias discretas leve esplenomegalia e quadros infecciosos frequentes linfócitos expressam: CD2, 3, 8 /CD 16,57 adultos c/ idade > 50 anos; infecções virais desencadeantes e apoptose - Leucemias de linfócitos NK: expansão de céls NK linfócitos expressam: CD16 e 56 evolução mais aguda, agressiva c/ envolvimento cutâneo e hepatoesplenomegalia

29 TRATAMENTO Estágio 0: não necessitam tratamento (qdo n linfócitos/leucócitos estável) qdo linfócitos há Hb e/ou plaquetas e órgãos - Pacientes > 60 anos: tratamento c/ Qt visando o controle e não cura clorambucil: agente alquilante bem tolerado v.o/4dias cada 3-4 semanas/falha: ciclofosfamida fludarabina isolada ou associada prednisona associada c/ clorambucil ou ciclofosfamida Esquemas agressivos Qt: pacientes + jovens e estágios severos ciclofosfamida+vincristina+prednisona adriamicina+melfalan controle hematológico

30 TRATAMENTO Manutenção recomendada qdo há tolerância ao tratamento TMO pacientes + jovens c/ alto-risco (estágios III e IV) Tricoleucemia(células cabeludas): tratamento c/ interferons Leucemias atípicas: Qt mais agressivas Radioterapias localizadas: alívio do crescimento tumoral (adenoe esplenomegalia) Esplenectomia: casos de hiperhemólise severa c/ esplenomegalia acentuada (controle da anemia)

31 EVOLUÇÃO Depende do estágio e formas de LLC Ao contrário da LMC, a LLC raramente evolui p/ forma blástica Pacientes c/ LLC: > tendência p/ complicações infecciosas (virais) terapêutica aumenta a tendência incidência aumentada de 2 ª neoplasia qdo tratados por tempo prolongado (linfoma)