MODY: QUANDO SUSPEITAR? COMO INVESTIGAR? YARA MEDEIROS CONGRESSO CATARINENSE DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA 2015

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1 MODY: QUANDO SUSPEITAR? COMO INVESTIGAR? YARA MEDEIROS CONGRESSO CATARINENSE DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA 2015

2 MODY: QUANDO SUSPEITAR? QUANDO INVESTIGAR? IMPORTÂNCIA DO DIAGNÓSTICO: TRATAMENTO: escolha e/ou retirada de medicamentos CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E PROGNÓSTICO: o Diferentes mutações no mesmo gene e diferentes fenótipos o Mais raro associação com outras comorbidades: s. má absorção, surdez, doença cardiáca ACONSELHAMENTO GENÉTICO: o diagnóstico do paciente se estende para toda a família.

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6 MODY: QUANDO SUSPEITAR? COMO INVESTIGAR? - 80% não diagnosticado, prevalência: 1-5% - Tempo entre diagnóstico de DM e MODY 12 anos - Tratamento incorreto, reduz a possibilidade de se beneficiar com a terapia correta a longo prazo

7 MODY: QUANDO SUSPEITAR? Critério tradicional: DM diagnosticado antes dos 25 anos História familiar +, várias gerações Não necessita de tratamento com insulina (Tattersal, 1974)

8 MODY: QUANDO SUSPEITAR? Obesidade Cetose leve Sem história familiar Início com cetoacidose Etnia

9 MODY: QUANDO SUSPEITAR? MODY 66-69% 22-25% MUTAÇÕES DO GENE DO FATOR DE TRANSCRIÇÃO HNF OUTROS MUTAÇÕES DO GENE DA GLICOQUINASE DA CÉL BETA GCK

10 IDADE (anos) MODY GENES MAIS COMUNS AFETADOS DIFERENTES FENÓTIPOS Glicemia de Jejum (mg/dl) HNF1A (FATOR DE TRANSCRIÇÃO) 72

11 MODY: QUANDO SUSPEITAR? 66-69% MODY MUTAÇÕES DO GENE DO FATOR DE TRANSCRIÇÃO HNF IDADE = na história familiar pelo menos um dos diabéticos da família de ocorrência abaixo dos 25 anos SEM TRATAMENTO COM INSULINA = fora do suposto período de lua de mel HISTÓRIA FAMILIAR = pelo menos 02 gerações comprometidas com diagnóstico antes dos 45 anos de idade OU pelo menos 02 familiares tb diagnosticados entre anos de idade DIAGNÓSTICO PRÉVIO = tanto DM1 ou DM2 (sem obesidade acentuada, sem acantosis nigricans)

12 TATTERSAL, 1974

13 66-69% MODY MUTAÇÕES DO GENE DO FATOR DE TRANSCRIÇÃO HNF IDADE = na história familiar pelo menos um dos diabéticos da família de ocorrência abaixo de 25 anos SEM TRATAMENTO COM INSULINA = fora do período de lua de mel HISTÓRIA FAMILIAR = pelo menos 02 gerações comprometidas com diagnóstico antes dos 45 anos de idade OU pelo menos 02 familiares tb diagnósticos entre anos de idade DIAGNÓSTICO PRÉVIO = tanto DM1 ou DM2 (sem obesidade acentuada, sem acantois nigricans EXAMES: GLICOSÚRIA com baixo limiar renal TOTG aumento exagerado da glicose 2 h após sobrecarga; alguns portadores: glicemia de jejum normal, 2 h alterada. HIPOGLICEMIA = durante tratamento com sulfoniluréias, apesar de não controlado (Aic)

14 MODY: QUANDO SUSPEITAR? MODY GLICEMIA DE JEJUM = alterada (pelo menos 03 vezes) ou estável por meses ou anos A1c (%) = acima da normalidade (< 8,0%) TOTG = glicemia de jejum discretamente elevada, 2 h após não ultrapassa 83 mg/dl. HISTÓRIA FAMILIAR = um dos pais com diagnóstico de DM2 com poucas complicações 22-25% MUTAÇÕES DO GENE DA GLICOQUINASE DA CÉL BETA GCK

15 MODY: QUANDO SUSPEITAR? MODY GLICEMIA = alterada a de jejum (pelo menos 03 vezes) ou estável por meses ou anos A1c (%) = acima da normalidade (< 8,0%) TOTG = glicemia de jejum discretamente elevada, 2 h após nao ultrapassa 83 mg/dl. HISTÓRIA FAMILIAR = um dos pais com diagnóstico de DM2 com poucas complicações PREVALÊNCIA: 1:1000 na população 40-65% - hiperglicemia "ocasional" em pediatria 2-4% do DM gestacional 0,5-1,0% da hiperglicemia de jejum em adultos % MUTAÇÕES DO GENE DA GLICOQUINASE DA CÉL BETA GCK

16 MODY 2 (GCK ) não ocorre deterioração da A1c N = = insulina 06 = sulfa A1c média = 6,3% EM TRATAMENTO COM INSULINA OU SULFA A1c média = 6,4% SEM TRATAMENTO

17 PORTADORES DE MODY 2 NÃO NECESSITAM DE TRATAMENTO! PACIENTES NÃO TRATADOS DURANTE 50 ANOS = NÃO APRESENTARAM COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES SIGNIFICATIVAS

18 FAIXA ETÁRIA DOS PORTADORES DAS FORMAS DE DM MONOGÊNICO MAIS COMUNS T1 = DM1 T2 = DM2 GCK = MODY 1 HNF1A/4A= MODY 1 & 3 IDADE NO DIAGNÓSTICO (ANOS)

19 IMC DOS PORTADORES DAS FORMAS DE DM MONOGÊNICO MAIS COMUNS T1 = DM1 T2 = DM2 GCK = MODY 1 HNF1A/4A= MODY 1 & 3 IMC (CONVERTIDO PARA ADULTOS: Kg/m 2 )

20 A1c DOS PORTADORES DAS FORMAS DE DM MONOGÊNICO MAIS COMUNS Hb A1c (%) T1 = DM1 T2 = DM2 GCK = MODY 1 HNF1A/4A= MODY 1 & 3

21 MODY Quando suspeitar? História e evolução clínica História familiar??? Exames convencionais: Glicemia TOTG Exame de urina (glicosúria) A1c Como diagnosticar? BIOMARCADORES TESTES GENÉTICOS

22 MODY: COMO DIAGNOSTICAR? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS (FENÓTIPO) BIOMARCADORES AUTOANTICORPOS PEPTÍDEO C PROTEÍNA C REATIVA HDL

23 MODY: COMO DIAGNOSTICAR? Diagnóstico prévio de DM1: Em tratamento com insulina ou passado de tratamento com insulina: Autoanticorpos Peptídeo C Proteína C reativa Diagnóstico prévio de DM2: Autoanticorpos (diagnóstico diferencial com LADA) Peptídeo C Proteína C reativa? HDL????

24 MODY: COMO DIAGNOSTICAR? ANTI-GAD - mais utilizado ANTI-IA2 ANTI-ZnT8 AUTOANTICORPOS ANTICÉLULA ß nem sempre disponíveis ANTI-INSULINA com restrições SÃO DE UTILIDADE, MAS OS TESTES NÃO SÃO PERFEITOS!!!!!

25 ACIMA DO PERCENTIL 90 MODY: AUTOANTINCORPOS GAD + IA2 = +s Somente GAD + Somente IA Ac + = 99% especificidade para DM1. m DM1 Probabilidade de MODY 01 Ac + = 1: Acs +s = < 1: 3 milhões diabéticos McDonald et al., Diabetologia, 2012

26 MODY: PEPTÍDEO C ENSAIOS CONVENCIONAIS: DM1 após 5 anos do diagnóstico. DM2 & MODY: dosado, cut off??? TIPOS DE COLETAS: SANGUE: após jejum ou estimulado URINA: utilizado em centros de pesquisa (Besser et al. Diabetes Care, 2011)

27 MODY: PROTEÍNA C REATIVA (ng/ml) Owen et al, Diabetes Care, 2010

28 MODY: HDL TRIGLICÉRIDES (mg/dl) DM2 (n= 297) MODY 3 (n= 267) ,5 0,001 HDL (mg/dl) 44,5 56,8 0,001 p McDonald et al. Clin Chim Acta, 2012.

29 MODY Quando suspeitar? História e evolução clínica História familiar??? Exames convencionais: Glicemia TOTG Exame de urina (glicosúria) A1c Como diagnosticar? BIOMARCADORES TESTES GENÉTICOS

30 MODY:QUANDO DIAGNOSTICAR? TODOS OS DM2 + DM1 (??) TESTES GENÉTICOS SELEÇÃO DE CASOS = CONFIRMATÓRIO

31 Genes relacionados com a expressão da Insulina Sensor da glicose

32 MODY: TESTES GENÉTICOS

33 MODY:QUANDO DIAGNOSTICAR? MODY 1 HFN4a MODY 2 (GCK) MODY 3 (HNF1a) MODY x cromossoma 20q 7p 12q Outros genes Frequência (%) 5 12, ,5 Mutações Sem padrão Sem padrão 25% - éxon 4C Não bem conhecidas

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35 MODY 3 HNF1- alfa

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37 MODY 1 HNF4- Alfa

38 MODY 2: GCK

39 MODY:QUANDO DIAGNOSTICAR? MODY 1 HFN4a MODY 2 (GCK) MODY 3 (HNF1a) MODY x cromossoma 20q 7p 12q Outros genes Frequência (%) 5 12, ,5 Mutações Sem padrão Sem padrão 25% - éxon 4C Início da hiperglicemia Severidade da hiperglicemia Início da adolescência ou idade adulta Progressiva Pode se tornar severa Provavelmente desde o nascimento Estável, pouca deterioração com a idade Início da adolescência ou idade adulta Progressiva Pode se tornar severa Não bem conhecidas incerto variável patofisiogenia Disf. Cél ß Disf. Cél ß Disf. Cél ß Disf. Cél ß

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42 Lancet, 2013.