DÚVIDAS E CONTROVÉRSIAS NO DIAGNÓSTICO JOANA DANTAS MÉDICA DO SERVIÇO DE NUTROLOGIA E DIABETES HUCFF/UFRJ

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1 DÚVIDAS E CONTROVÉRSIAS NO DIAGNÓSTICO JOANA DANTAS MÉDICA DO SERVIÇO DE NUTROLOGIA E DIABETES HUCFF/UFRJ

2 Classificação atual do DM Drogas: pentamidina, ácido nicotínico, corticóides, tiazídicos, diazóxido, hormônio tireoideano, agonistas adrenérgicos, α interferon, serolimus (NODAT)

3 DIABETES NO JOVEM Todo paciente jovem obeso é sempre DM 2? Todo paciente jovem magro é sempre DM 1? Todo paciente jovem com cetoacidose é sempre DM 1? Quais exames solicitar? Diabetes monogenético é muito raro, será que é importante identificar esse paciente? Quando pensar em diabetes monogenético?

4 QUAL A IMPORTÂNCIA DE CLASSIFICAR ADEQUADAMENTE O DM? Escolha terapêutica Aconselhamento genético e orientação familiar Rastreamento de comorbidades associadas A CLASSIFICAÇÃO DO DM GERALMENTE É CLÍNICA

5 Dúvida do Diagnóstico IDADE FENÓTIPO DM 1 DM1xDM2 LADAxDM2 MODYxDM1 FlatbushxDM1??? DM2 QUADRO CLÍNICOHISTÓRIA FAMILIAR ANTICORPOS Hosszufalusi et al, Diabetes Care, vol.26, 2003.

6 PSF, feminina, 14a10m, branca, natural do RJ 29/03/2010 HDA= Paciente com síndrome de Down, internou com cetoacidose (CAD). Recebeu alta com insulina NPH U e esquema de insulina regular de correção. HPP= Vitiligo há 1 anos. H familiar= Mãe com HAS e obesidade, glicemia de jejum alterada. Avó materna com DM 2 e HAS, avó materno faleceu de causas externas. Ao exame: Acantose nigricans em axilas e pescoço. CA= 103,5 cm PA= 110x70 mmhg IMC= 38,7 kg/m2 29/03/2010 Glicose=98 mg/dl; HbA1c=12%; colesterol total= 131 mg/dl; HDL=41 mg/dl; LDL= 64 mg/dl; triglicerídeos= 108 mg/dl, anti TPO=110; TSH=2,1 U/ml

7 DM 1 vs DM2 com tendência a cetose? DM 1 obesa? Quais exames solicitar para o diagnóstico?

8 Quais exames solicitar? Autoanticorpos Pancreáticos ICA INSULINA anti-znt8 anti-ia2 (ICA512) anti-gad (GAD 65 ) anti-iaa Autoimunidade pancreática = 1 ou mais autoanticorpos persistentes por 3-6 meses

9 Progressão da Autoimunidade no DM1 ZnT8 IA2 Insulina Insulina IA2 GAD65 Insulina GAD65 NASCIMENTO < 5 ANOS PROGRESSÃO DA AUTOIMUNIDADE

10 Overlapping prevalence of ZnT8A, GADA, IA2A, and IAA at onset Wenzlau J M et al. PNAS, V.104, 2007.

11 Sobreposição dos Autoanticorpos Pancreáticos na População Brasileira ZnT8 2 (1,6%) GADA 31 (22,5%) 13 (9,4%) 8 (5,8%) 13 (9,4%) 12 (8,7%) 9 (6,5%) IA2 1 ac + : Pacientes 87 (67.4%) Pacientes DM1 Dantas J, Unpublished

12 Anticorpo pancreático Frequência no DM1 (n%) Característica Técnica de dosagem Utilidade na prática clínica anti-gad 70-80% Mais freqüente e duradouro RIA SIM anti-ia % Mais específico; risco iminente RIA SIM anti-iaa 50-60% 1 a positivar, mais efêmero anti-znt8 (QRW) 60-80% Mais tardio, surge em média aos 3 anos; risco iminente RIA RBA SIM NÃO, apenas pesquisa clínica ** ** kits disponíveis para importação Vehik K. et al, Diabetes Care, v.34, Wenzlau J. et al. Diabetes, v.57, 2008.

13 DM 1 vs DM2 com tendência a cetose? DM 1 obesa? O que solicitar para o diagnóstico? Anticorpo anti-insulina 1,7 UI/ml (NR) Anticorpo anti-gad 1,7 UI/ml (NR) Anticorpo anti-ia2 (NR) É possível excluir DM 1? O que solicitar para o diagnóstico?

14 Quais exames solicitar? Peptídeo C Como dosar : Sangue Jejum - Randômica Glucagon, Arginina Urina Glucagon 1mg IV Basal e 6 minutos Mais prático -Sob-estímulo refeição mista, sustacal, Náuseas frequentes 44,3% VS Atenção : Hiperglicemia aguda Hipoglicemia Refeição mista 1 kcal/ml 6ml por kg - 55% CHO, 21 % de gordura, 24% de proteína Tempos 0, 30, 60, 90, 120 minutos Pico geralmente minutos pode ser feito na prática.

15 Cuidados na interpretação do PC Cuidado na insuficiência renal Função pancreática presente no DM 1 recém-diagnosticado DCCT Ann Int Med 1998, 128 (7); DM1 em fase de lua de mel - diferenciar a piora da HbA1c pela não aderência do paciente vs fim da fase de lua de mel. DM 1 pode manter uma secreção residual de insulina 88 pacientes / duração do DM1 8 anos 31,8% PC detectável (>0,5 ng/ml) 14,8% PC preservado (>1,5ng/ml) Dantas JR et al Diabetes Res Clin Pract Mar;99(3):e33-6

16 Cuidados na interpretação do PC Pode ocorrer uma significativa sobreposição dos níveis de peptídeo C DM1 vs DM2 vs MODY. DM 2 > anos de doença PC A diferença do PC fica mais evidente se DM 1 com > 3-5anos DM 1 =70 pacientes (>5 anos de duração do diabetes) DM 2 = 64 pacientes MODY HNF1 e 4 = 80 pacientes Valor de PC 0,2 nmol/mmol (0,5 ng/ml ) - sensibilidade 96% e Berger et al Scand J Clin Lab Invest 2000; 60: especifidade de 98% em diferenciar DM 1 do DM 2/MODY Besser RE et al, Diabetes Care 2011;34:

17 Recomendação para dosagem do peptídeo C Classificação da etiologia do diabetes Uso do PC foi superior ao uso de critérios clínicos como IMC e idade ao diagnóstico Dm1 vs DM 2 vs MODY Anticorpos pancreáticos negativos obesidade infantil e DM auxiliar no diagnóstico diferencial - DM 1 obeso/sobrepeso Cetacidose DM1 vs DM 2 com tendência a cetose PC estimulado < 0,2 nmol/l ( 0,5 ng/ml) manter insulina /não suspender PC 0,6 1,5 ng/ml função pancreática detectável PC> 1,5 ng/ml Função pancreática preservada Redondo MJ et al Pediatr Diabetes 2012;13: Thunander M et aleur J Endocrinol 2012; 166:

18 Testes genéticos?

19 jul/10 out/10 jan/11 abr/11 jul/11 out/11 jan/12 abr/12 jul/12 out/12 jan/13 abr/13 jul/13 out/13 jan/14 abr/14 jul/14 out/14 jan/15 abr/15 Evolução clínica PEPTÍDEO C BASAL = 3,8 NG/ML MTF 850 mg 2x, orientações dietéticas e atividades física MTF XR 2g/dia + redução progessiva da dose da insulina NPH Em 2 meses : Insulina NPH 6UI/noite + glimeripida 2mg + MTF XR Em 3 meses : Suspenso insulina mantido glimepirida 2 mg + MTF XR 2g/dia 10 8 HbA1c Suspenso Insulina Suspenso Glimepirida, Mantido MTF XR

20 DM2 com tendência a cetose Anticorpos Anti-GAD e anti IA2 (-) + PC (+) - CAD FLATBUSH Banerji MA et al. GAD antibody negative NIDDM in adult black subjects with diabetic ketoacidosis and increased frequency of human leukocyte antigen DR3 and DR4. Flatbush diabetes. Diabetes Jun;43(6): Cetoacidose ao diagnóstico + curso clínico compatível com DM 2 Anticorpos (-), função pancreática preservada Retirada da insulina possível em 37-76% dos pacientes Mais comum em negros e brancos não-caucasianos Glicotoxicidade ou lipotoxicidade? Distúrbio na secreção do glucagon?

21 DM2 com tendência a cetose Brasil?

22 Diferenciação do DM no jovem Anticorpos pancreático: CAD ao diagnóstico > 10 anos + obesidade/sobrepeso DM 1 obeso/sobrepeso DM 2 >10 anos de idade Reclassificação do tipo de DM de 7-30% DM2 com AC(+) 14-20% ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Type 2 diabetes in the child and adolescent. Pediatr Diabetes Sep;1 5 Suppl 20:26-46.

23 CLASSIFICAÇÃO DO DM EM ADULTOS JOVENS: 15-34a DISS (Diabetes Incidence Study in Sweden) Clínica DM 1 n=1395 DM 2 n=366 DM não classificado n=257 Acs (+) 83% Acs (-) 17% Acs (+) 23% Acs (-) 77% Acs (+) 45% Acs (-) 55% Follow-up + peptídeo C DM 1 DM 2 Bakhadze et al. Diabetologia 2006; 49: Borg et al. Diabetologia 2003; 46:

24 DM 1 vs DM2 no jovem Aumento da obesidade mundial Nos EUA 1 em cada 3 adolescentes com diabetes tem DM 2 Em 2030, DM2 > DM1 em adolescentes SEARCH for diabetes in YOUTH 2,2 /1000 Brasil 6% dos adolescentes com glicemia de jejum alterada?dm

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26 DIABETES NO JOVEM Diabetes monogenético é muito raro, será que é importante identificar esse paciente? Quando pensar em diabetes monogenético?

27 o o o o Diabetes secundário à herança da mutação em determinado gene. Herança dominante (mais comum), recessiva ou mutação de novo. 3 ou mais gerações acometidas Apresentação clínica variável evolução mais parecida com DM 1 ou DM 2

28 Definição de MODY Diagnóstico DM<25 a Idade de aparecimento precoce Sem necessidade de insulina por vários anos Hernaça autonômica Dominante Causado por um defeito em um gene que altera função da cél beta Obesidade não usual Sem insulinoterapia OU peptídeo C detectável após 3-5 anos pós diagnóstico 2-3gerações acometidas Tattersall (QJM 1974)

29 Descrito previamente 0,5 %dos casos 1-2% dos casos de diabetes Porém subdiagnosticado! MODY in the SEARCH populationj Clin Endocrin Metab. First published ahead of print June 14, 2013 as doi: /jc % dos casos de DM em < 40a com doença multifamiliar: MODY ou DM mitocondrial. Lehto et al. Diabetologia 1999; 42 (9): % dos clinicamente classificados como DM 1 sem HLA DR B1*03/04. Moller et al. Diabetologia 1998; 41: Até 5% dos classificados como DM2, < 40 a com forte história familiar. Elbein S et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (6):

30 Diabetes diagnosticado antes dos 6 meses- Diabetes neonatal Hiperglicemia (de jejum) familiar leve MODY 2 Diabetes familiar de início precoce MODY 1 e 3 Diabetes com manifestações extrapancreáticas > 99% pacientes com DM não-sindrômico mutações HNF1A, GCK ou HNF4A

31 MODY12 - KNCJ11 MODY13 -ABCC8

32 MODY1-0,MODY2-8,3%, MODY3-33,3%, MODY-X 58,4%.

33 Como suspeitar de o pacientes com Hiperglicemia (de jejum) familiar leve MODY 2? 1:1000 Diagnóstico acidental emadultos Glic jejum mg/dl /Pouco GPP Prevalência estimada 0,04% a 2-5% dos DG 20% 30% dos casos de DM monogênico/ Herança autonômica dominante Mutação heterozigota no gene da glicoquinase (GCK)

34 Catalisa a transferência do fosfato do ATP para a glicose para formar a glicose-6-fosfato sensor de glicose da cél ß MODY 2 2

35 Como suspeitar de o pacientes com Hiperglicemia (de jejum) familiar leve MODY 2? Doença não evolutiva / assintomática Hiperglicemia presente desde o nascimento, mas diagnóstico na vida adulta. Complicações microvasculares são raras Aconselhamento genético 50% chance de acomentimento da prole Pai e mãe acometidos(raro) 25% chance de DM neonatal permanente

36 Caso Clínico

37 JMP, fem, 26 anos, branca Diagnóstico de Diabetes aos 13 anos com poli s mas sem CAD. Iniciado insulinoterapia + MTF. Peso 58 Kg / Alt 1,54 / IMC 24,4 > P85-95 = Sobrepeso Exames iniciais (jejum) - 3 meses Dx Anti - insulina 1,8 (<1,0)/ AntiGAD e AntiIA2 negativos peptídeo C 0,8ng/ml 10 anos após dx HBA1c 12,8% Hist familiar: mãe, avó materna, bisavô materna com DM 2, mãe usa insulin a desde 30 anos. Tem uma irmã, assintomática.

38 Qual o diagnóstico? DM 1 tipo 1B? DM2? Diabetes Monogenético? Indicação de teste genético?

39 Melhora com troca insulina >sulfa (glimepirida) Irmã > Dx DM Sequenciamento Sanger gene HNF1A

40 Exon 1 HNF1A MODY 3

41 MODY-associado aos fatores de transcrição regulação da transcrição do gem da insulina MODY 3 MODY 1 MODY 4 MODY 5 MODY 6 2

42 Mais comum Falência progressiva cel ß 30-40% precisaram de insulina Glicosúria antes surgimento DM Fenótipo variado Idade de dx: localização da mutação exposição à hiperglicemia intrautero > reduz a idade de aparecimento DM MODY 1 HNF4A apresentação clínica semelhante Pearson et al Lancet 2003

43 DM1 DM2 GCK HNF1A/4A Mitocondrial

44 Diabetes não tem uma única forma de apresentação no jovem. Classificação é clínica na maioria dos casos A avaliação dos autoanticorpos pancreáticos e da função pancreática através da dosagem do peptídeo C são extremamente importantes para o correto diagnóstico em um grupo específico. No futuro... Sequenciamento genético na suspeita de diabetes monogenético.

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