ENDOCRINOLOGIA VOL. 1

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1 SIC CLÍNICA MÉDICA ENDOCRINOLOGIA VOL. 1

2 Autoria e colaboração Leandro Arthur Diehl Graduado em Medicina e especialista em Clínica Médica e em Endocrinologia pela Universidade Estadual de Londrina (UEL). Especialista em Endocrinologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Mestre em Medicina e Ciências da Saúde pela UEL e doutor em Biotecnologia Aplicada à Saúde da Criança e do Adolescente, linha de Ensino em Saúde, pelas Faculdades Pequeno Príncipe. Médico docente da UEL, supervisor do programa de Residência Médica em Clínica Médica do Hospital Universitário de Londrina/UEL e vice-coordenador do Núcleo de Telemedicina e Telessaúde do HU/UEL. Rodrigo Antônio Brandão Neto Graduado pela Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas). Especialista em Clínica Médica, em Emergências Clínicas e em Endocrinologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), onde é médico assistente da disciplina de Emergências Clínicas. Antonela Siqueira Catania Graduada em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Especialista em Endocrinologia e Metabologia pela UNIFESP. Pós-doutora em Endocrinologia pela Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo (FSP/USP). Título de especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Assessoria didática Fabrício Martins Valois Atualização 2017 Leandro Arthur Diehl

3 Apresentação Os desafios da Medicina a serem vencidos por quem se decide pela área são tantos e tão diversos que é impossível tanto determiná-los quanto mensurá-los. O período de aulas práticas e de horas em plantões de vários blocos é apenas um dos antecedentes do que o estudante virá a enfrentar em pouco tempo, como a maratona da escolha por uma especialização e do ingresso em um programa de Residência Médica reconhecido, o que exigirá dele um preparo intenso, minucioso e objetivo. Trata-se do contexto em que foi pensada e desenvolvida a Coleção SIC Principais Temas para Provas, cujo material didático, preparado por profissionais das mais diversas especialidades médicas, traz capítulos com interações como vídeos e dicas sobre quadros clínicos, diagnósticos, tratamentos, temas frequentes em provas e outros destaques. As questões ao final, todas comen tadas, proporcionam a interpretação mais segura possível de cada resposta e reforçam o ideal de oferecer ao candidato uma preparação completa. Um excelente estudo!

4 Índice Capítulo 1 - Diabetes mellitus - fisiopatologia e classificação Introdução Epidemiologia Classificação Resumo Capítulo 4 - Complicações agudas do diabetes mellitus Hipoglicemia no diabético Cetoacidose diabética Estado hiperosmolar hiperglicêmico Resumo Capítulo 2 - Diabetes mellitus - diagnóstico Testes diagnósticos empregados Diagnóstico de diabetes e de outros estados de tolerância a glicose Rastreamento (screening) populacional Pré-diabetes Diabetes mellitus gestacional (rastreamento e diagnóstico)...32 Resumo Capítulo 3 - Diabetes mellitus - tratamento Introdução Justificativas para o tratamento intensivo Metas Tratamento do diabetes mellitus tipo Drogas antidiabéticas Diretrizes para o tratamento farmacológico do diabetes mellitus tipo Insulina Situações especiais Controle das comorbidades Acompanhamento Cirurgia metabólica...77 Resumo Capítulo 5 - Complicações crônicas do diabetes mellitus Introdução Retinopatia diabética Doença renal do diabetes Neuropatia diabética Pé diabético Rastreamento das complicações microvasculares no diabetes mellitus Aterosclerose e doença cardiovascular no diabetes mellitus Resumo Capítulo 6 - Síndrome metabólica Introdução Definições Fisiopatologia Síndrome metabólica, risco cardiovascular e diabetes mellitus Síndrome metabólica e síndrome dos ovários micropolicísticos Manejo Controvérsias Resumo...136

5 Capítulo 7 - Obesidade Introdução Diagnóstico Epidemiologia Regulação do peso corpóreo Por que há tantos obesos? Complicações Tratamento não farmacológico Farmacoterapia Cirurgia bariátrica Resumo

6 Leandro Arthur Diehl Rodrigo Antônio Brandão Neto Neste capítulo, serão apresentados o conceito, a epidemiologia e a classificação da síndrome diabética, de elevada prevalência e grave problema de saúde pública no Brasil. O Diabetes Mellitus (DM) é uma afecção decorrente da deficiência de produção e/ou da ação da insulina no corpo, levando a um estado de hiperglicemia, que acomete em torno de 13% da população adulta brasileira, aumentando com a idade e associada à obesidade. O DM pode ser classificado em tipo 1, tipo 2, gestacional e outros específicos (como MODY ou decorrente de pancreatite), sendo os 2 primeiros os mais frequentes. O tipo 1 é mais comum em crianças e adolescentes e tem, como causa, a destruição das células betapancreáticas, associada a fatores autoimunes e de sintomatologia mais exuberante, com risco de cetoacidose diabética. O tipo 2 é mais prevalente em adultos a partir dos 40 anos, com grande associação a acúmulo de gordura visceral e tendo, como importante mecanismo fisiopatológico, o aumento da resistência periférica a insulina. É frequentemente assintomático no início, sem tendência a cetoacidose. A forma gestacional associa-se a alterações na tolerância a insulina, afetando sobretudo gestantes com idade mais avançada, com excesso de peso e história familiar de DM. É um quadro que pode iniciar-se na gestação e perdurar no período pós-parto. 1 Diabetes mellitus - fisiopatologia e classificação

7 16 sic endocrinologia 1. Introdução Importante A resposta insulínica promove 2 efeitos principais: utilização da glicose com principal substrato energético e anabolismo. Vídeo Glicorregulação hepática O Diabetes Mellitus (DM) é uma síndrome complexa, decorrente da deficiência de insulina, associada ou não à incapacidade desta de exercer adequadamente seus efeitos (resistência insulínica). Sua principal característica é o metabolismo anormal dos carboidratos (hiperglicemia), mas também estão comumente presentes distúrbios do metabolismo dos lipídios (dislipidemia) e das proteínas (catabolismo muscular). É importante frisar que o diabetes não é uma única doença, mas um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta a hiperglicemia como característica comum. Os 2 principais tipos do DM são: DM tipo 1 (antigamente conhecido como diabetes juvenil ou diabetes insulinodependente ); DM tipo 2 (antigamente conhecido como diabetes do adulto ou diabetes não insulinodependente ). O diabetes tipo 2, causa mais comum de diabetes (correspondendo a aproximadamente 90% dos casos), está associado, na maioria dos casos, a outros problemas clínicos, como hipertensão arterial, dislipidemia, excesso de peso e disfunção endotelial (síndrome metabólica), acarretando um importante aumento do risco de eventos cardiovasculares. 2. Epidemiologia Nas últimas décadas, tem ocorrido um notável aumento do número de casos de DM em todo o mundo. Em 1985, havia 30 milhões de adultos diabéticos no mundo; esse número aumentou para 120 milhões em 1997, 173 milhões em 2002, 246 milhões em 2007, 366 milhões em 2011, 387 milhões em 2014 e 422 milhões em 2016 a previsão é de 592 milhões por volta do ano Dois terços desses indivíduos viverão em países em desenvolvimento. Cerca de 13 milhões de brasileiros são diabéticos. A prevalência de diabetes entre adultos brasileiros ainda não é bem estabelecida, mas deve ficar na ordem de 7,4 a 13,5%, dependendo do estudo usado como referência. Essa prevalência é ainda maior nas faixas etárias mais avançadas (17 a 21% dos indivíduos entre 60 e 69 anos). No entanto, também tem ocorrido aumento da prevalência de DM2 entre crianças e adolescentes. Grande parte do aumento na prevalência de diabetes é devida à elevação do número de casos de diabéticos tipo 2, em paralelo à epidemia de obesidade, bem como ao envelhecimento populacional, ao sedentarismo e à urbanização. Entretanto, além do aumento do número de casos de diabetes tipo 2, as últimas décadas têm presenciado um aumento de 3% ao ano no número de casos de diabetes tipo 1 entre pessoas com menos de 15 anos (especialmente, crianças com menos de 5 anos). No Brasil, a incidência de DM1 é intermediária: em torno de 7 casos por crianças/ano. Um problema preocupante com relação ao diabetes tipo 2 é que 30 a 60% dos portadores da doença não sabem do seu diagnóstico, já que muitas vezes o DM é oligossintomático, ou mesmo assintomático. Além disso, boa parte dos que sabem ter a doença não faz o tratamento correto, por falta de informação ou de condições sociais ou econômicas que garantam o acompanhamento médico. Com isso, aumentam

8 Leandro Arthur Diehl Neste capítulo, será apresentada a Síndrome Metabólica (SM), um problema de saúde pública cada vez mais importante no Brasil: sua fisiopatologia, seu envolvimento com outras síndromes (diabética, ovário policístico) e os princípios de seu manejo. A SM associa- -se à obesidade visceral e à resistência a insulina, sendo extremamente comum na população adulta, sobretudo nos homens. Os critérios da I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica definem síndrome metabólica na presença de quaisquer 3 (ou mais) dos seguintes critérios: circunferência abdominal >88cm em mulheres ou >102cm em homens; glicemia 110mg/dL ou diabetes prévio; triglicérides 150mg/dL ou uso de tratamento específico; colesterol HDL <50mg/ dl em mulheres ou <40mg/dL em homens; pressão arterial 130x85mmHg ou uso de tratamento específico. Os critérios da International Diabetes Federation (IDF) definem síndrome metabólica na presença de circunferência abdominal aumentada (>80cm em mulheres e >90cm em homens, no Brasil) mais quaisquer 2 dos seguintes critérios: glicemia 100mg/dL ou diabetes prévio; triglicérides 150mg/dL ou uso de tratamento específico; colesterol HDL <50mg/dL em mulheres ou <40mg/dL em homens ou uso de tratamento específico; pressão arterial 130x85mmHg ou uso de tratamento específico. Pessoas com SM têm risco aumentado de doença cardiovascular (DCV) ou morte e de Diabetes Mellitus (DM) tipo 2. São comuns doenças associadas como síndrome dos ovários policísticos, doença hepática gordurosa não alcoólica, apneia do sono e algumas neoplasias. O tratamento da SM inclui perda de peso, hábitos de vida saudáveis, cessação do fumo e do abuso de álcool e manejo rigoroso das comorbidades, com vistas à prevenção de DM tipo 2 e de eventos cardiovasculares. Existem várias controvérsias sobre a definição, a importância clínica e a etiologia da SM. Alguns autores sugerem que o termo seja abandonado, em favor da denominação risco cardiometabólico, mais abrangente e sem a necessidade de critérios diagnósticos rígidos. 6 Síndrome metabólica

9 126 sic endocrinologia 1. Introdução A Síndrome Metabólica (SM) é um conjunto de fatores de risco cardiovascular que tendem a ocorrer de forma associada num mesmo indivíduo, havendo íntima relação com o acúmulo de gordura no compartimento intra-abdominal (a chamada obesidade visceral ) e a resistência tecidual às ações biológicas da insulina. Hoje, é uma das entidades clínicas mais frequentes em todo o mundo, com aumento crescente no número de casos, o que se deve, ao menos em parte, à grande prevalência da obesidade. Nos Estados Unidos, estima-se que pelo menos 22 a 30% da população adulta (ou mais) sejam portadores de SM. A prevalência aumenta com a idade, até chegar a mais de 40% entre idosos (>60 anos). No Brasil, há poucos estudos, mas eles indicam prevalência estimada de 30% em adultos no Espírito Santo e na Bahia, podendo chegar até 57% entre descendentes de japoneses residentes na cidade de Bauru, em São Paulo. A SM também atinge crianças e adolescentes de maneira cada vez mais frequente. Soluções para a prevalência crescente envolvem medidas de saúde pública, com o objetivo de combater a obesidade, estimulando o aumento da atividade física regular e uma dieta mais saudável, rica em frutas e verduras frescas e com menor teor de calorias e gorduras saturadas. A SM foi primeiramente descrita por Gerald Reaven, em 1988, que a denominou síndrome X. Desde a sua 1ª descrição, e ao longo dos diversos estudos publicados a seu respeito, a síndrome já recebeu várias denominações, como síndrome plurimetabólica, quarteto mortal, síndrome dismetabólica e síndrome de resistência a insulina. Atualmente, o termo mais aceito e utilizado é síndrome metabólica. A controvérsia observada com relação à nomenclatura da SM também se reflete na sua definição clínica. Vários critérios diagnósticos diferentes para SM foram propostos por diferentes sociedades, durante as 2 últimas décadas. Essa heterogeneidade de definições muitas vezes dificulta a interpretação dos estudos, visto que diferentes autores, muitas vezes, adotam variadas definições não exatamente intercambiáveis. 2. Definições Várias propostas de critérios diagnósticos para SM podem ser encontradas na literatura médica. O que todas elas apresentam em comum (Figura 1) é a inclusão de marcadores para: --Fatores de risco cardiovascular: hipertensão arterial e dislipidemia geralmente, hipertrigliceridemia e colesterol HDL baixo; --Distúrbios do metabolismo da glicose: resistência a insulina, hiperinsulinemia, glicemia alterada em jejum ou após teste de tolerância a glicose, diagnóstico prévio de Diabetes Mellitus (DM); --Obesidade: Índice de Massa Corpórea (IMC), cintura abdominal ou relação cintura quadril. Figura 1 - Componentes da síndrome metabólica A diferença entre os vários critérios se dá nos valores de corte (cut-offs) utilizados e no número de fatores necessários para satisfazer à definição diagnóstica. Algumas sociedades propuseram a inclusão de outros fatores de risco cardiovascular (microalbuminúria). Outro ponto de divergência entre os vários critérios é a inclusão ou não de sabidamente diabéticos. Enquanto algumas sociedades defendem que o diagnóstico

10 SIC R3 ENDOCRINOLOGIA VOL. 1 QUESTÕES E COMENTÁRIOS

11 Índice QUESTÕES COMENTÁRIOS Cap. 1 - Diabetes mellitus - fisiopatologia e classificação... 5 Cap. 2 - Diabetes mellitus - diagnóstico...7 Cap. 3 - Diabetes mellitus - tratamento... 9 Cap. 4 - Complicações agudas do diabetes mellitus Cap. 5 - Complicações crônicas do diabetes mellitus...24 Cap. 6 - Síndrome metabólica...27 Cap. 7 - Obesidade...30 Cap. 1 - Diabetes mellitus - fisiopatologia e classificação...33 Cap. 2 - Diabetes mellitus - diagnóstico...35 Cap. 3 - Diabetes mellitus - tratamento Cap. 4 - Complicações agudas do diabetes mellitus Cap. 5 - Complicações crônicas do diabetes mellitus...54 Cap. 6 - Síndrome metabólica...57 Cap. 7 - Obesidade...62

12 Questões Endocrinologia Diabetes mellitus - fisiopatologia e classificação UESPI - CLÍNICA MÉDICA 1. O Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) caracteriza-se por uma deficiência absoluta na produção de insulina. Analise as afirmativas a seguir e assinale a alternativa correta em relação ao DM1: a) surge, habitualmente, após os 40 anos, e a maioria dos pacientes apresenta obesidade b) é um quadro hereditário, com transmissão autossômica dominante, que costuma ser diagnosticado antes dos 50 anos c) pode ter herança monogênica ou poligênica, e esta última apresenta associação a genes ligados ao HLA d) encontra-se fortemente associado a mutações presentes no gene PPAR-gama e) caracteriza-se por grave resistência a insulina, hiperinsulinemia, lipodistrofia e hipertrigliceridemia Tenho domínio do assunto Reler o comentário Refazer essa questão Encontrei dificuldade para responder UFMA - CLÍNICA MÉDICA 2. Qual das alternativas a seguir não possui um dos hormônios contrarreguladores e hiperglicêmicos? a) glucagon b) cortisol c) serotonina d) GH e) adrenalina Tenho domínio do assunto Reler o comentário Refazer essa questão Encontrei dificuldade para responder e) a predisposição genética está ligada ao HLA de classe II Tenho domínio do assunto Reler o comentário Refazer essa questão Encontrei dificuldade para responder UFF - CLÍNICA MÉDICA 4. Com relação à fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2, é correto afirmar que: a) a resistência periférica à ação da insulina ocorre em todos os indivíduos acometidos b) a transmissão genética está ligada ao complexo maior de histocompatibilidade (MHC) HLA DR3 e DR4 c) não ocorre alteração na secreção da insulina d) os níveis de adiponectina permanecem intactos e) o GLP-1 pós-prandial é menor do que o que acomete indivíduos sem diabetes tipo 2 Tenho domínio do assunto Reler o comentário Refazer essa questão Encontrei dificuldade para responder UFS - CLÍNICA MÉDICA 5. Com relação à fisiopatologia do DM2, assinale a alternativa incorreta: a) existe uma correlação negativa entre o aumento da gordura corpórea e a redução da sensibilidade a insulina b) a elevação dos níveis séricos de ácidos graxos livres gera acúmulo de gordura no fígado e no músculo, prejudicando a sensibilidade insulínica c) a lipotoxicidade e a glicotoxicidade atuam reduzindo a capacidade da célula beta em secretar insulina d) quando o DM2 surge, há disfunção secretória da célula beta, com redução prioritária da fase lenta da curva de liberação Endocrinologia - R3 Questões UFF - CLÍNICA MÉDICA 3. Quanto ao diabetes mellitus tipo 1B, pode-se dizer que: a) representa 10% dos casos de diabetes mellitus tipo 1 b) ocorre deposição amiloide na região das ilhotas de Langerhans, o que causa apoptose das células beta c) a presença de autoanticorpos contra a região das ilhotas de Langerhans e células beta pode ser detectada algum tempo antes da manifestação clínica da doença d) é doença idiopática em que ocorrem destruição das células betapancreáticas e deficiência de insulina Tenho domínio do assunto Reler o comentário Refazer essa questão Encontrei dificuldade para responder UNICAMP - CLÍNICA MÉDICA 6. Acerca do mecanismo de autoimunidade, que parece estar envolvido na injúria celular das ilhotas pancreáticas no diabetes mellitus tipo 1, assinale a alternativa incorreta: a) os anticorpos antiácido glutâmico carboxilase (anti- GAD) podem ser positivos no soro de pacientes predispostos, muito antes das manifestações clínicas b) a insulinite presente no início do diabetes tipo 1 é predominantemente desencadeada por linfócitos B

13 Comentários Endocrinologia Diabetes mellitus - fisiopatologia e classificação Questão 1. Analisando as alternativas: a) Incorreta. O Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) surge na infância ou na adolescência, e os pacientes são na grande maioria magros. b) Incorreta. Pode ter um componente hereditário, mas não é autossômico dominante. c) Correta. O DM1 resulta da destruição autoimune de células betapancreáticas com consequente deficiência na secreção de insulina. Além do componente autoimune, o DM1 apresenta forte associação a determinados genes do sistema antígeno leucocitário humano (HLA), alelos que podem suscitar o desenvolvimento da doença ou proteger contra ela. d) Incorreta. Não se associa a mutações no PPAR-gama. e) Incorreta. Não há resistência a insulina nem hiperinsulinemia, pois o indivíduo perde a capacidade de secretar insulina. Gabarito = C Questão 2. São chamados de hormônios contrarreguladores de insulina aqueles que provocam hiperglicemia. São eles: glucagon, cortisol, GH e adrenalina. Gabarito = C Questão 3. A classificação do DM1 em A e B baseia-se na possibilidade de confirmarmos que a etiologia da cessação da produção insulínica é autoimune. O diabetes tipo 1B não tem anticorpos anti-ilhota, anti-insulina e anti- GAD dosáveis. Torna-se, portanto, uma forma idiopática do DM1. Vale lembrar que até 2014 a American Diabetes Association ainda não havia revisado sua classificação para incluir esse tema e ainda cita o termo diabetes tipo 1 idiopático, devendo incluir mais de 1 mecanismo fisiopatológico. Portanto, não é possível falar em predisposição genética. Já a deposição de amiloide é um mecanismo reconhecido de lesão pancreática no diabetes tipo 2. Gabarito = D Questão 4. A questão aborda diversos pontos da fisiopatologia do diabetes tipo 2. Embora a resistência insulínica seja comum, mesmo indivíduos obesos algumas vezes não a apresentam. A predisposição genética descrita na alternativa b é relacionada ao diabetes tipo 1. Obviamente a alternativa c está incorreta, assim como os níveis de adiponectina tendem a se apresentar reduzidos no DM2. A alternativa e, contudo, está correta. Gabarito = E Questão 5. Na fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2, há evolução para falência pancreática, sendo mais precoce a fase da curva rápida de liberação de insulina responsável pelo pico pós-prandial. A doença tem por característica a resistência insulínica que induz a glicotoxicidade e lipotoxicidade, gerando uma progressiva perda da capacidade da célula beta de secretar insulina; portanto, quanto maior a gordura corpórea, maior a redução da sensibilidade a insulina e maior a evolução para a diminuição da atividade betapancreática. Gabarito = D Questão 6. A autoimunidade envolvida na destruição das células betapancreáticas, secretoras de insulina, no diabetes tipo 1 autoimune (tipo 1-A), é predominantemente citotóxica, determinada pela ação de linfócitos T citotóxicos, sobretudo CD8. Linfócitos B, por outro lado, em geral estão envolvidos com a imunidade humoral (produção de imunoglobulinas), portanto têm papel menor na lesão das ilhotas pancreáticas no diabetes tipo 1-A. Por isso, a única afirmação incorreta é a apresentada na alternativa b resposta da questão. Autoanticorpos contra antígenos das ilhotas pancreáticas, como anti-insulina, anti-ilhota, antitirosina fosfatase (anti-ia2) e antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-gad), podem estar presentes por anos ou até mesmo décadas antes do início da hiperglicemia, em predispostos ao diabetes tipo 1 (portanto, alternativa a correta). Geralmente, os anticorpos anti-insulina são os primeiros a surgir, sendo os mais comuns no diabetes tipo 1 de início na infância, mas o anti-gad é o mais prevalente no diabetes tipo 1 do adulto (portanto, alternativa c correta). O infiltrado linfocitário nas ilhotas, apresentação de antígenos ao complexo de histocompatibilidade principal tipo I (MHC I), e expressão local de citocinas inflamatórias, parece ser responsável pela indução de apoptose e destruição específica das células beta, portanto a alternativa d também está correta. Gabarito = B Questão 7. As lesões de pele que costumam se associar à resistência a insulina são a acantose nigricans e os Endocrinologia - R3 Comentários