Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau

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Vitorino Neves Bandeira
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1 Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau Eduardo Weltman Hospital Israelita Albert Einstein Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

2 Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau Introdução Protocolos sobre Radioterapia Biologia Molecular Alterações Cognitivas Conclusões

3 Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau Não é mais a nossa conduta!

4 Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau Introdução Protocolos sobre Radioterapia Biologia Molecular Alterações Cognitivas Conclusões

5 Gliomas de Baixo Grau Tumores relativamente raros, mais prevalentes em jovens Grupo heterogêneo de tumores com crescimento lento Classificação da OMS: Grau I Pilocítico Xantoastrocitoma Ganglioglioma Tumor Neuroepitelial Desembrioblástico (DNET) Grau II Astrocitoma Oligodendroglioma Oligoastrocitoma

6 Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau Introdução Protocolos sobre Radioterapia Biologia Molecular Alterações Cognitivas Conclusões

7 Referência No. Casos Tratamento Taxa de Sobrevida 5 anos 10 anos Gliomas de Baixo Grau - Radioterapia Pós-Operatória - Melhora Sobrevida Global Leibel et al CIR CIR + RT Fazekas CIR CIR + RT Garcia et al CIR CIR + RT Medbery et al CIR + RT > 50 Gy < 50 Gy Shaw et al CIR CIR + RT > 53 Gy CIR + RT < 53 Gy Whitton & Bloom CIR + RT 36% 26% Shibamoto et al CIR + RT 54% (idade > 30) 33% 23% 35% 22% 48% 21% 50% 45% 55% 22% 32% 68% 47% North et al CIR + RT 53% (idade 20-50) 32% (idade > 50) McCormack et al CIR + RT 64% 48% Philippon et al CIR CIR + RT Eyre et al CIR + RT 50% 30% 65% 55% 15% 24% - 18% 10% 25% 32% 45% 13% 11% 39% 21% Van Glabbeke et al CIR + RT 45 Gy CIR + RT 59,4 Gy 58% 59% - - Stalpers et al, CIR + RT 79% 67%

EORTC 22845 1986 1997; 290 Pacientes Elegíveis Gliomas de Baixo Grau (Astro / Oligo / Mistos) Estudo Fase III Prospectivo RDT 54 Gy /

8 EORTC ; 290 Pacientes Elegíveis Gliomas de Baixo Grau (Astro / Oligo / Mistos) Estudo Fase III Prospectivo RDT 54 Gy / 30 frações X Observação Sobrevida Global + Sobrevida Livre de Progressão Karim ABMF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , 2002

Radioterapia X Observação EORTC 22845 Extensão

9 Radioterapia X Observação EORTC Extensão da Cirurgia Tamanho do Tumor no Pré-operatório Características Histopatológicas Karim ABMF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , 2002

10 Sobrevida Global EORTC HR 1,15 IC 95% 0,67 1,79 Sobrevida Global em 5 anos: 63% X 66% Karim ABMF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , 2002

11 Tempo para Progressão EORTC HR 0,68 IC 95% 0,50 0, 94 Progressão em 5 anos: 44% X 37% Karim ABMF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , 2002

12 Karim ABMF Karim et al. ABMF Int J et Radiat al. Int J Oncol Radiat Oncol Biol Phys Biol Phys 52: , 52: , Radioterapia X Observação EORTC Reavaliação Anátomo-Patológica Central 236 casos reavaliados 172 (73%) confirmados 56 (24%) > Grau 8 (3%) < Grau Sobrevida Global Tempo para Progressão

13 Radioterapia X Observação EORTC Intervalo Livre de Progressão de Doença Todos Pacientes: Maior Revisados: Igual Sobrevida Global Todos Pacientes / Revisados: Igual Karim ABMF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , 2002

14 Seguimento mediano: 7,8 anos Revisão anatomopatológica central Estudo Fase III Prospectivo RDT 54 Gy / 30 frações X Observação Sobrevida Global + Sobrevida Livre de Progressão Van de Bent et al. Lancet 366: , 2005

15 EORTC 22845: Resultados de Longo Prazo Van de Bent et al. Lancet 366: , 2005

EORTC 22844 Aleatorizados 379 pacientes com gliomas de baixo grau Cirurgia + 45 Gy (25 X 1,8 Gy) X 59,4 Gy (33 X 1,8 Gy) Seguimento mediano de 74

16 EORTC Aleatorizados 379 pacientes com gliomas de baixo grau Cirurgia + 45 Gy (25 X 1,8 Gy) X 59,4 Gy (33 X 1,8 Gy) Seguimento mediano de 74 meses / mínimo 50 meses Sobrevida livre de progressão e sobrevida global Fatores prognósticos Karim ABM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , 1996

EORTC 22844 Fatores Prognósticos Tamanho e extensão do tumor relacionados

17 EORTC Fatores Prognósticos Tamanho e extensão do tumor relacionados com prognóstico Karim ABM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , 1996

18 EORTC Fatores Prognósticos Percentagem de ressecção relacionada ao prognóstico Karim ABM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , 1996

19 EORTC Fatores Prognósticos Karim ABM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , 1996

Mayo / RTOG / ECOG 1986 1994; 203 Pacientes Elegíveis Gliomas de Baixo Grau (Astro / Oligo / Mistos) Estudo Fase III Prospectivo 50,4 Gy / 28

20 Mayo / RTOG / ECOG ; 203 Pacientes Elegíveis Gliomas de Baixo Grau (Astro / Oligo / Mistos) Estudo Fase III Prospectivo 50,4 Gy / 28 frações X 64,8 Gy / 36 frações Sobrevida Global + Sobrevida Livre de Progressão Fatores Prognósticos Shaw E et al. J Clin Oncol 20: , 2002

21 Conclusões Mayo / RTOG / ECOG Sobrevida Global Igual e Maior Toxicidade no Braço com Maior Dose Sobrevida Livre de Progressão Equivalente Fatores de Melhor Prognóstico Sobrevida Global: Tipo Histológico, Tamanho do Tumor e Idade Tempo para Progressão: Tamanho do Tumor, Tipo Histológico e MMSE Shaw E et al. J Clin Oncol 20: , 2002

22 Conclusões dos Estudos Aleatorizados Estudo No. de Pacientes Esquema Sobrevida Global / 5 anos EORTC Observação 54 Gy EORTC Gy 59,4 Gy NCCTG / RTOG / ECOG ,4 Gy 64,8 Gy 65% 65% 65% 63% 68% 63% Karim ABMF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , 2002 Karim ABM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , 1996 Shaw E et al. J Clin Oncol 20: , 2002

23 Conclusões dos Estudos Aleatorizados Radioterapia adjuvante não melhora a sobrevida Radioterapia adjuvante aumento o intervalo livre de recidiva Não há relação entre dose e resposta entre 45 Gy e 64,9 Gy Neurotoxicidade associada com doses maiores Fatores prognósticos: Idade, histologia, tamanho e extensão iniciais do tumor, percentual de ressecção, performance neurológico Karim ABMF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , 2002 Karim ABM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , 1996 Shaw E et al. J Clin Oncol 20: , 2002

24 Grupos de Risco Classificação RTOG Idade > 40 anos Ressecção incompleta Classificação EORTC Idade > 40 anos Tamanho pré-op > 6 cm Tumor cruzando linha média Astrocitoma dominante Performance neuro baixa Karim ABMF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , 2002 Karim ABM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , 1996 Shaw E et al. J Clin Oncol 20: , 2002

25 Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau Introdução Protocolos sobre Radioterapia Biologia Molecular Alterações Cognitivas Conclusões

26 Classificação da WHO para Gliomas 2016 Louis DN et al. Acta Neuropathol 131: , 2016

27 Nova Nomenclatura Simplificada Melhor prognóstico IDH Mutado e 1p19q Codeletado Triplo Positivo (IDH e TERT Mutados / 1p19q Codeletado) TERT e IDH Mutados Intermediário IDH Mutado e 1p19q Preservado Prognóstico Desfavorável IDH Selvagem e 1p19q Preservado Triplo Negativo Somente TERT Mutado

28 Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau Introdução Protocolos sobre Radioterapia Biologia Molecular Alterações Cognitivas Conclusões

29 Avaliação cognitiva comparativa entre: 195 pacientes com LGG (104 RDT: 1-22 anos antes da avaliação) 100 pacientes com neoplasias hematológicas indolentes (NHI) 195 indivíduos normais Klein N et al. Lancet 360: , 2002

30 Avaliação Cognitiva Comparativa LGG: Habilidade cognitiva inferior aos pacientes com NHI e pior ainda quando comparado com indivíduos normais Uso de radioterapia foi associada com piora da função cognitiva, mas apenas em pacientes que foram tratados com dose-dia maior que 2 Gy Uso de drogas anti-epiléticas foi fortemente associado a déficit de atenção e função executiva Klein N et al. Lancet 360: , 2002

31 Avaliação Cognitiva Comparativa Os achados sugeriram que o tumor por si só causou o maior efeito deletério na função cognitiva A radioterapia causou dano cognitivo adicional em longo prazo quando frações maiores foram utilizadas Klein N et al. Lancet 360: , 2002

32 Douw L et al. Lancet Neurol 8: , 2009

33 Resultados 65 pacientes com seguimento mediano de 12 anos (6 a 28 anos) 32 (49%) pacientes receberam RDT (3 com dose-dia > 2 Gy) Pacientes RDT tiveram mais déficit de atenção independente da dose-dia: p = 0,003; mais déficit de função executiva: p = 0,03; e mais déficit na velocidade de processamento de informação: p = 0,05 No total, 17 (53%) dos pacientes RDT desenvolveram déficits cognitivos aos testes psicológicos contra 4 (27%) dos que não receberam Alterações de substância branca e atrofia cortical estavam associados a pior desempenho cognitivo em diversos domínios Douw L et al. Lancet Neurol 8: , 2009

34 Interpretação Sobreviventes de longo prazo de LGG que não receberam RDT apresentaram quadro radiológico e cognitivo estáveis Pacientes RDT apresentam declínio progressivo na atenção, independente do tamanho da fração Os déficits cognitivos foram paralelos às alterações de imagem A decisão terapêutica deve levar em conta estes fatos Douw L et al. Lancet Neurol 8: , 2009

35 Menon KM et al. Lancet Neurol 8: , 2009 LGG é um grupo heterogêneo de doenças onde o papel da cirurgia agressiva, quimioterapia e radioterapia não estão bem estabelecidos EORTC mostrou aumento do intervalo livre de progressão RDT: Risco dano cognitivo X Efeito sobre o tumor

36 Douw et al.: Declínio da função de atenção em pacientes sobrevivente de LGG que foram irradiados Mas: Contraponto Dose e volume excessivos: mediana = 56 Gy e até 69 Gy Técnica ultrapassada tanto de planejamento como de localização: dose mais heterogênea e maior risco de erro geográfico Estudo não randomizado: pacientes mais graves receberam radioterapia (69% morreram antes da reavaliação) Resultados discordantes de outros trabalhos Pacientes irradiados tinham mais tumores frontais: maior déficit de atenção seria esperado Menon KM et al. Lancet Neurol 8: , 2009

37 Laack NN et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63: , 2005

38 Radioterapia Adjuvante Isolada em Gliomas de Baixo Grau Introdução Protocolos sobre Radioterapia Biologia Molecular Alterações Cognitivas Conclusões

39 Conclusões Gliomas de baixo grau é um grupo de tumores muito heterogêneo de doenças Os resultados de tratamento estão relacionados ao volume de doença, sua localização, à idade dos pacientes e às características genéticas do tumor A radioterapia aumenta o intervalo livre de progressão

40 Conclusões A dose total indicada de radioterapia está entre 45 Gy e 54 Gy, não havendo relação dose-resposta acima deste nível A dose-dia de 1,8 Gy parece ser mais segura em termos de danos neurocognitivos A indicação de radioterapia deve ser feita levando-se em conta o risco de dano neurocognitivo em longo prazo O uso de técnicas conformadas deverá ser priorizado

41 Obrigado! HIAE FMUSP

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