Gustavo Nader Marta, Rachel Riera, Cristiane Rufino Macedo, Gilberto de Castro Junior, André Lopes Carvalho, Luiz Paulo Kowalski

Transcrição

1 Quimioterapia de indução seguida de cirurgia com ou sem radioterapia adjuvante para pacientes com diagnóstico de câncer de cavidade oral: revisão sistemática e metanálise Gustavo Nader Marta, Rachel Riera, Cristiane Rufino Macedo, Gilberto de Castro Junior, André Lopes Carvalho, Luiz Paulo Kowalski

2 Introdução Tratamento Estádio avançado Cirurgia RT QT Huang SH, et al. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2013;18(2):e Bessell A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011(9):CD

3 Introdução Quimioterapia de indução Reduzir o volume tumoral Agir nas regiões de hipóxia (radiorresistentes) Tratamento sistêmico mais intenso Controle local Sobrevida global

4 Objetivos Geral Avaliar a eficácia e segurança da quimioterapia de indução em pacientes com diagnóstico de câncer de cavidade oral.

5 Objetivos Específicos - Avaliar a sobrevida global, a recorrência locorregional, a sobrevida livre de doença e a toxicidade.

6 Material e métodos Desenho do estudo - Revisão sistemática realizada de acordo com a metodologia do Cochrane Handbook of Systematic Reviews of Interventions e organizada usando as recomendações do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions: version Liberati A, et al. BMJ. 2009;339:b2700.

7 Material e métodos Critérios de inclusão - Ensaios clínicos controlados aleatorizados fase III ou IV Participantes Pacientes com diagnóstico de câncer de cavidade oral, sem tratamento prévio. Intervenções a) qualquer estratégia de quimioterapia de indução, seguida de cirurgia com ou sem radioterapia pós-operatória b) cirurgia com ou sem radioterapia adjuvante

8 Material e métodos Métodos de busca - MEDLINE, via Pubmed (1966 até 3 de fevereiro de 2015) - LILACS, via Biblioteca Regional de Medicina (BIREME) (1982 até 3 de fevereiro de 2015) - EMBASE, via OVID (1974 até 3 de fevereiro de 2015) - Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library, Issue 2, 2015)

9 Material e métodos Seleção dos estudos e coleta dos dados 2 avaliadores (terceiro revisor de necessário)

10 Material e métodos Avaliação do risco de viés 2 avaliadores identificação do estudo Tabela de risco de viés preconizado pela Cochrane Collaboration Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions: version 5.0.2

11 Material e métodos Análise dos dados - avaliação dos desfechos: intenção de tratar (intention to treat)

12 Material e métodos Análise dos dados dados sumarizados: gráficos do tipo forest plot (metanálise) - Review Manager (RevMan, 2011) conforme o modelo de efeito fixo Para os desfechos em que não se foi possível realizar a síntese em forma gráfica: resultados em forma descritiva

13 Resultados Referências n = 4397 Excluídas após leitura dos resumos n = 4295 Referências selecionadas após leitura dos resumos n = 102 Excluídas após leitura na íntegra dos artigos n = 99 Estudos incluídos n = 2 (3 referências)

14 Resultados Bossi et al. / Licitra et al. Zhong et al. Total (n) Grupo quimioterapia Grupo controle Sexo (n) Masculino Feminino Mediana de idade (anos) Grupo quimioterapia Grupo controle Sítio tumoral (n) Língua Assoalho de boca Gengiva Trígono retromolar Outros 0 63 Estadiamento T (n)* T1-9 T T T Estadiamento N (n)* N N N Estadiamento agrupado (n)* II 49 - III IV 60 79

15 Resultados Critérios de inclusão Desfechos estudados Bossi et al. / Licitra et al. Carcinoma de células escamosas de cavidade oral não tratado anteriormente, ressecável, estádio T2- T4, N0-N2, M0. - Cisplatina 100 mg / m 2 e fluorouracil 1000 mg / m 2, administrada como perfusão de 120 horas; três ciclos a cada 21 dias, seguido de cirurgia (braço da quimioterapia). Os pacientes receberam o terceiro ciclo de quimioterapia apenas se observou resposta parcial. - Cirurgia exclusiva. Em ambos os braços, a radioterapia pós-operatória (dose de 45 a 65Gy) foi reservada para pacientes de alto risco, e a cirurgia foi modulada de acordo com a proximidade do tumor na mandíbula. Sobrevida global, recidiva loco-regional, metástases à distância, resposta patológica completa, resposta clínica completa, eventos adversos e mortalidade. Zhong et al. Carcinoma de células escamosas de cavidade oral localmente avançado (III ou IVA) e ressecável. Intervenção Alto risco margens cirúrgicas positivas e / ou extravasamento extracapsular e / ou mais de três linfonodos cervicais metastáticos e / ou invasão de partes moles - Dois ciclos de quimioterapia de indução TPF (docetaxel 75 mg / m 2, no dia 1; cisplatina 75 mg / m 2, no dia 1; fluorouracil 750 mg / m 2 nos dias 1 a 5), seguido por cirurgia radical e radioterapia pós-operatória (dose de 54 a 66 Gy ). - A cirurgia radical e radioterapia pós-operatória. Sobrevida global, controle local e segurança.

16 Resultados Sobrevida global Study or Subgroup years Chemotherapy Control Risk Ratio Risk Ratio Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Bossi Licitra % 0.98 [0.80, 1.18] Zhong 2013 Subtotal (95% CI) % 100.0% 1.01 [0.86, 1.19] 1.00 [0.88, 1.13] Total events Heterogeneity: Chi² = 0.08, df = 1 (P = 0.78); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.07 (P = 0.94) Favours control Favours chemotherapy

17 Resultados Recorrência locorregional Study or Subgroup years Bossi Licitra 2003 Zhong 2013 Total (95% CI) Chemotherapy Control Risk Ratio Risk Ratio Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Total events Heterogeneity: Chi² = 0.14, df = 1 (P = 0.71); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.13 (P = 0.90) 41.0% 59.0% 100.0% 0.92 [0.58, 1.46] 1.03 [0.71, 1.48] 0.98 [0.74, 1.31] Favours Chemotherapy Favours Control

18 Resultados Sobrevida livre de doença Chemotherapy Control Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI years Bossi Licitra % 1.11 [0.89, 1.39] Zhong 2013 Subtotal (95% CI) % 100.0% 0.99 [0.82, 1.19] 1.04 [0.90, 1.20] Total events Heterogeneity: Chi² = 0.64, df = 1 (P = 0.42); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.52 (P = 0.60) Favours control Favours chemotheray

19 Resultados Análise de subgrupo Dados individuais: pacientes cn2

20 Resultados pacientes cn2 Sobrevida livre de doença Study or Subgroup Bossi 2014 /Licitra 2003 Zhong 2013 log[hazard Ratio] Control Chemotherapy Hazard Ratio Hazard Ratio SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI % 96.8% 0.71 [0.01, 47.35] 0.55 [0.26, 1.18] Total (95% CI) Heterogeneity: Chi² = 0.01, df = 1 (P = 0.91); I² = 0% Test for overall effect: Z = 1.54 (P = 0.12) % 0.56 [0.26, 1.18] Favours Chemotherapy Favours Control

21 Resultados pacientes cn2 Recorrência locorregional Study or Subgroup Bossi 2014 /Licitra 2003 Zhong 2013 log[hazard Ratio] Control Chemotherapy Hazard Ratio Hazard Ratio SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI % 96.8% 0.71 [0.01, 47.35] 0.55 [0.26, 1.18] Total (95% CI) Heterogeneity: Chi² = 0.01, df = 1 (P = 0.91); I² = 0% Test for overall effect: Z = 1.54 (P = 0.12) % 0.56 [0.26, 1.18] Favours Chemotherapy Favours Control

22 Resultados pacientes cn2 Sobrevida Global Study or Subgroup Bossi 2014 /Licitra 2003 Zhong 2013 log[hazard Ratio] Control Chemotherapy Hazard Ratio Hazard Ratio SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI % 97.4% 0.78 [0.00, ] 0.42 [0.18, 0.98] Total (95% CI) Heterogeneity: Chi² = 0.05, df = 1 (P = 0.82); I² = 0% Test for overall effect: Z = 2.00 (P = 0.04) % 0.42 [0.18, 0.98] Favours Chemotherapy Favours Control

23 Resultados - segurança Toxicidade não comparada diretamente

24 Resultados - segurança Toxicidade Estudo Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 No. % No. % No. % No. % Bossi et al. / Licitra 33 33, ,6 7 7,1 - - Licitra Náusea e vômito et al./bossi et et al. al. mostraram 37% de toxicidade grave Zhong et al ,1 2 1, (grau 3 ou 4) e 3 mortes relacionadas 16 16,3 9 com 9,2 a quimioterapia 2 2,0 - - Alopecia Toxicidade hematológica Bossi et al. / Licitra et al. Zhong et al ,0 3 2, Bossi et al. / Licitra et al.* 23 23, , ,3 5 5,1 Zhong et al.** 18 14,8 9 7,4 8 6,6 Diarréia Zhong et al. 11 9,0 6 4,9 1 0,8 - - Mucosa Alteração em teste de função hepática Bossi et al. / Licitra et al. 7 7,1 4 4,1 7 7,1 1 1,0 Zhong et al ,6 5 4, Neutropenia febril Zhong et al ,6 Cardíaca Bossi et al. / Licitra et al. * Neutrofilia; ** Qualquer evento hematológico de indução. 4 4,1 2 2,0 3 3,1 3 3,1

25 Resultados Risco de viés Viés Bossi 2014 /Licitra 2003 Zhong 2013 Geração de sequência aleatória (Viés de seleção) Ocultação de alocação (Viés de seleção) Cegamento de participantes e profissionais (Viés de performance) Cegamento de avaliadores de desfechos (Viés de detecção) Desfechos incompletos (Viés de atrito) Sim Sim Incerto Incerto Não A análise foi por protocolo. Por exemplo, 85 pacientes que receberam pelo menos dois ciclos de quimioterapia foram considerados avaliáveis para resposta clínica à quimioterapia. Três desses pacientes não foram operados devido a um acidente cardíaco (1), o desenvolvimento de metástases a distância durante a quimioterapia (1), ou recusa de cirurgia (1), de modo que apenas 82 pacientes foram avaliáveis para resposta patológica para quimioterapia. Sim Sim Sim Sim Sim

26 Resultados Risco de viés Viés Bossi 2014 /Licitra 2003 Zhong 2013 Relato de desfecho seletivo (Viés de relato) Outras fontes de viéses (Outros viéses) Sim Não A redução da dose teve de ser feita em oito pacientes, ao passo que a administração da droga foi interrompida em 27 casos, devido à falta de resposta à quimioterapia (11), recusa do paciente (3), toxicidade (12), e violação de protocolo (um; cronograma quimioterapia não conforme com o protocolo do estudo). Sim Sim Bossi / Licitra: alto risco de viés Zhong: baixo risco de viés

27 Discussão Contribuição para a literatura

28 Conclusões Não existem dados disponíveis para a avaliação direta da segurança entre as duas estratégias terapêuticas estudadas a quimioterapia de indução pode estar associada com o aumento da toxicidade do tratamento

29 Conclusões A quimioterapia de indução não impactou positivamente em termos de controle locorregional, sobrevida livre de doença e sobrevida global

30 Conclusões O subgrupo de pacientes cn2 é aquele que eventualmente poderia se beneficiar da estratégia de quimioterapia de indução

31 OBRIGADO