- Papel da Quimioterapia Neo e

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1 Carcinoma Urotelial de Bexiga: Tratamento Sistêmico na Doença Músculo-Invasiva - Papel da Quimioterapia Neo e Adjuvante Igor A. Protzner Morbeck, MD, MSc Prof. Medicina Interna Univ. Católica de Brasília Oncologista Clínico ONCO-VIDA

2 Declaração de um potencial conflito de interesses: De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que: 1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: GSK, Sanofi-Aventis, Roche, Astellas. 2. Atuo como speaker de eventos das empresas: Sanofi- Aventis, GSK, Novartis, Sanofi-Aventis, Bayer, Janssen, Roche e At Astellas 3. Participo como membro do advisory board das empresas: Bayer, Astellas, Sanofi-Aventis, Roche e Astellas 4. Não possuo ações de quaisquer destas companhias p ç q q p farmacêuticas.

3 Agenda Indicações Vantagens e desvantagens de terapia neoadjuvante e adjuvante A quimioterapia de escolha Pacientes com disfunção renal Extensão da linfadenectomia

4 Agenda Indicações Vantagens e desvantagens de terapia neoadjuvante e adjuvante A quimioterapia de escolha Pacientes com disfunção renal Extensão da linfadenectomia

5 Objetivos do Tratamento Tumores não- Tumores Tumores invasivosi Invasivos Metastáticos táti Diminuir recorrências Prevenir a progressão para doença mais invasiva. Cistectomia Neo-adjuvância vs adjuvância Determinar o risco de recidiva a distância Prolongar a sobrevida Qualidade de vida

6 Objetivos do Tratamento Tumores não- Tumores Tumores invasivosi Invasivos Metastáticos táti Diminuir recorrências Prevenir a progressão para doença mais invasiva. Cistectomia Neo-adjuvância vs adjuvância Determinar o risco de recidiva a distância Prolongar a sobrevida Qualidade de vida

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11 Agenda Indicações Vantagens e desvantagens de terapia neoadjuvante e adjuvante A quimioterapia de escolha Pacientes com disfunção renal Extensão da linfadenectomia

12 Carcinoma de Bexiga: Neo-adjuvância ½ dos pacientes com doença músculo- invasiva (T2, T3 ou T4), desenvolvem metástases em 2 anos. Regimes possíveis: MVAC CMV GC PCG

13 n= 307 T2-4a MVAC: Fase III - INT-0080 MVAC x 3 ciclos - Cistectomia Cistectomia t i Maior taxa de resposta patológica completa: 38 vs 15% Maior taxa de sobrevida a 5 anos: 57 vs 43% Maior sobrevida mediana: 77 vs 46 meses Toxicidade G3/4: Neutropenia : 57% Estomatite: 10% Náuseas/Vômitos: 6% N Engl J Med. 2003;349(9):859

14 MRC/EORTC - CMV: Fase III n=976 T2-4aN0/x CMV x 3 Cistectomia t i ouradioterapia i Cistectomia Taxa de resposta patológica completa: 33% Aumento absoluto da SG a 10 anos: 36 vs 30% Reduçãodo riscode mortede 16% (HR 0.84, 95% CI ) J Clin Oncol. 2011;29(16):2171

15 Meta-análises em Neoadjuvância Duas metanálises demonstraram um aumento da SG com QT neoadjuvante (poliquimioterapia) baseada em cisplatina. Ganho absoluto de SG de 5% (HR=0,86; 086 IC de 95%: 0,77-0,95; p=0,003): Eur Urol 48:202, 2005; Ganho absoluto de SG de 6,5% (HR=0,87; IC de 95%: 0,78-0,96; p=0,006): J Urol 171:561, 2004] ]

16 MVAC Dose-Dense D ANALISE RETROSPECTIVA DE DOIS CENTROS INGLESES: 80 PACIENTES COM CARC. CELS TRANSICIONAIS COM DOENÇA MUSCULO-INVASIVA. 3-4 CICLOS DE MVAC DOSE DENSE 84% DOS PACTS COMPLETARAM OS CICLOS PREVISTOS TOXICIDADE GRAUS 3 E 4 EM 11% DOS PACTS. RESPOSTA PATOLOGICA COMPLETA EM 43% DE 60 PACTS TRATADOS COM QT NEO E CIRURGIA RESPOSTAS OBJETIVAS EM 75% DOS PACTS J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 7; abstr 235)

17 Os pacientes que adquirem resposta completa devem ser submetidos a cistectomia? Embora a quimioterapia neo-adjuvante seja capaz de produzir alta taxa de resposta, a avaliação do risco de recidiva só pode ser bem avaliado após a cistectomia. SWOG (S0219): n=77, T2-4aNx. TCG x 3 ciclos. RCC em 46% 10 pcts submetidos a cistectomia imediata 6 pacts com tumor viável J Urol. 2009;181(6):2476

18 Qual o papel da QT adjuvante? Cistectomia isolada está associada a taxa de sobrevida de 55-60% (80% T2). Em doença avançada localmente (T3b) a sobrevida a 5 anos está em torno de 40%. A sobrevida em pacientes com envolvimento linfonodal não ultrapassa 10%. A quimioterapia adjuvante poderia aumentar a sobrevida?

19 Década de 90: Qual o papel da QT adjuvante? Advanced bladder cancer (stages pt3b, pt4a, pn1 and pn2): improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlled prospective study. J Urol. 1992;148(2 Pt 1):302 The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol. 1991;145(3): : A systematic review of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2012;62(3):523.

20 Qual o papel da QT adjuvante? Spanish Oncology GU Group Trial 99/01: ASCO 2007 Planejamento de acrual: 340. EC: pt3/4,n0-2 PCG vs Observação Término precoce: 142 SG 60% vs 30% Italian Trial: Ann Oncol. 2012;23(3):695. Planejamento de acrual: 194. pt2 (G3), pt3/4,n0-2 GC vs Observação Término precoce Sem diferença de sobrevida EORTC Trial: Não publicado Planejamento de acrual: 660 MVAC vs observação Término precoce: 248

21 Agenda Indicações Vantagens e desvantagens de terapia neoadjuvante e adjuvante A quimioterapia de escolha Pacientes com disfunção renal Extensão da linfadenectomia

22 Agenda Indicações Vantagens e desvantagens de terapia neoadjuvante e adjuvante A quimioterapia de escolha Pacientes com disfunção renal Extensão da linfadenectomia

23 Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/ carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer "unfit" for cisplatin-based chemotherapy: phase II--results of EORTC study J Clin Oncol. Nov 20, 2009; 27(33):

24 Fase II/III: EORTC 30986

25 Agenda Indicações Vantagens e desvantagens de terapia neoadjuvante e adjuvante A quimioterapia de escolha Pacientes com disfunção renal Extensão da linfadenectomia

26 Agenda Indicações Vantagens e desvantagens de terapia neoadjuvante e adjuvante A quimioterapia de escolha Pacientes com disfunção renal Extensão da linfadenectomia

27 Câncer de Bexiga: Dissecção Linfonodal A extensão da dissecção linfonodal é um importante preditor de sobrevida em pacientes com doença linfonodal positiva ou negativa (J Clin Oncol. 2004;22(14):2781/Urology. 2003;61(1):105 / J Urol. 2008;179(3):873) Evidências sugerem que a linfadenectomia pélvica padrão é inadequada: J Urol. 2004;171(1): Cistectomias radicais com linfadenectomia extendida 28% de linfonodos positivos, destes 25% estavam fora do limite padrão de dissecção. Estudo randomizado SWOG em andamento

28 Conclusões: Para pacientes com doença T2-4a a recomendação de quimioterapia prévia seguida de cistectomia é nível 1A de evidência. A quimioterapia adjuvante pode ser considerada em pacientes considerados de alto risco (T3/4N+)e alto grau (Nível 2C de evidência) Pacientes considerados unfit com PS 2 ou TFG < 60 ml/min podem se beneficiar de tto combinado. Cistectomia radical deve ser acompanhado, sempre que possível, de linfadenectomia extendida (Nível 2A) e ser realizada em centros com expertise neste procedimento.

29 Obrigado pela atenção!