Linfadenectomia no câncer de próstata. William C Nahas

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1 Linfadenectomia no câncer de próstata William C Nahas

2 Linfadenectomia no câncer de próstata Câncer de próstata Neoplasia não cutânea + comum 2ª causa de morte por câncer em homens nos países ocidentais PSA / rastreamento Mudança no estadio ao diagnóstico Hoje: órgão confinado EUA Maioria T1c 10-20% dç localmente avançada ou metástase linfonodal

3 Linfadenectomia no câncer de próstata Câncer de próstata Disseminação hematogênica Esqueleto axial Disseminação linfática Sensibilidade TC: 35% LND > 1 cm RM não é melhor que TC Nanoparticulas linfotrópicas ; PET [ 11 C]colina;Zr PSMA não padronizadas## Linfadenectomia: padrão ouro para estadiamento Katz et al 2006 Radiol Clin North Am 44: Haringhani et al 2003 N Engl J Med 348: Heesakkers et al 2008 Lancet Oncol 9:850-6 Thoeny et al 2009 Eur Urol 55:761-9

4 Linfadenectomia no câncer de próstata CaP não segue um padrão de disseminação Taxa de LND + aumenta com o número de LND dissecados LND + >>> blocos separados por região Estadiamento adequado com 20 LNDs < 10 ruim 30 perfeito Linfadenectomia limitada subestima significativamente a real incidência de metástase linfonodal

5 LND + Qual pt e sua extensão Frente a gravidade da doença Associada a riscos Linfadenectomia no câncer de próstata Valor da LND no tto do Ca prostáta Mortalidade cancer específica 23-42% pts de alto risco (PSA>20,Gleason 8,cT3a): LND + 25 a 30% elnd 3xs maior a chance na detecção de ganglio + Ausência de consenso extensão da LND Impacto na sobrevida em discussão: ausência de estudo prostectivo Eggener et al 2011 J Urol;185:869 Heidenreich et al 2002 Jurol;167:1681 Touijer et al 2007;178:120

6 Linfadenectomia no câncer de próstata 74 pts (risco envolvimento ganglionar 10% ou ct3) 37pts (46%) com comprometimento ganglionar EUROPEAN UROLOGY 63 (2013 ) I. interna 35% I. externa Fossa n. obturador 26% 25% Pré sacral 9% Ilíaca comum Bifurcação aorta 1% 3% Number of positive lymph nodes (LN+) per region llnd (Il Ext + F. obturador): diag. em 76% dos pts elnd : diag. em 94% dos pts Novo template elnd + pré sacral: diag. em 97%

7 Sobrevida livre de recorrência bioquímica 10 anos pós PR Pts de baixo risco Randomizados: LND limitada vs. Não LND 83,8% vs. 87,9% (p = 0,33)

8 LND pts Estendida vs. 100 pts Limitada 26% vs. 12% (p < 0,03) 2X >

9 Série retrospectiva VLP Estendida (média 13,1 LND dissecados) LND+ (Estendida vs. Limitada) 11,4% vs. 4,1% (p = 0,009) 2,8 X >

10 Guideline: Indicação de elnd Risco Intermediário Gleason = 7 // ct2b // PSA ng/ml Alto risco Gleason 8 // ct2c-t3 // PSA > 20 ng/ml 2015: qdo chance > 5% de LN+ nomograma Briganti LND reservada para pacientes com maior risco de invasão linfonodal Não indica extensão da LND

11 Guideline: Indicação de elnd LND pode ser excluída em pacientes com risco de invasão linfonodal < 7% Alguns pacientes com metástases linfonodais serão perdidos

12 963 pts: > série que analisa complicações Estendida vs. Limitada Taxa geral 19,8% vs. 8,2% (p < 0,001) Taxa por complicação individual Apenas linfocele foi significativa 10,3% vs. 4,6% (p = 0,001) Apenas 2,1% hospitalização prolongada Intra / perioperatórias =

13 Pts submetidos a PR ( ) 2279 elnd x 1986 llnd 94 pts (2,2%) LND +: 22% llnd x 78% elnd Linfocele sintomática < 1 % Heparina profilática (aumenta risco de linfocele) Fator de risco independente (6,7 vezes maior) Linfocele sintomática

14 30,1% 7,1% 62,2% 22,2% 83,6% 52,6%

15 Sobrevida câncer específica 10 anos Sem receber qq adjuvância 2 vs. > 2 linfonodos positivos 78,6% vs. 33,4% (p < 0,001) Taxas N+ ( 2) = taxas N0

16 Sobrevida câncer específica 15 anos (uso de adjuvância ADT) 2 vs. > 2 linfonodos positivos 84% vs. 62% (p < 0,001) 1,9 X > risco de óbito por CaP > 2 LND +

17 261 N+ em média 14 LN removidos Segm m 4,6 anos 155/261 pts (59%) c/ BCR 3 linfonodos + preditor de recorrência bioquímica Tamanho médio do linfonodo metastático = 9 mm Maior foco de metástase no linfonodo = 3 mm Não disponível métodos imagem Habilidade de detectar micrometastases dissecção linfonodal LND parte integrante do manejo cirúrgico do paciente com CaP

18 Avalia relação número de LN removidos e mortalidade câncer específica em pts c/ pn1 submetidos a elnd 315 pts PR + elnd. ADT adjuvante por período variável em 147 pt (46,7%) e ou receberam Rd adjuvante (indicação individual)

19 Análise multivariada Associação independente p/ mortalidade Ca específica Maior Gleason 8-10 Maior numero de LN + Menor Maior num de gânglios removidos Rd adjuvante

20 Num de LND removidos Sobrevida CSM (10 anos) 75% 86% 92% 96% 98%

21 Nº gânglios removidos CSM aos 10 anos 79% 97%

22 Extended vs limited pelvic lymphadenectomy during radical prostatectomy for intermediate- and high-risk prostate cancer: a prospective randomized trial [Clinical Trials #NCT ] Jean F P Lestingi Giuliano B Guglielmetti Jose Pontes Jr Leonardo L Borges Juliana Ravanini Mauricio D Cordeiro Rafael F Coelho Miguel Srougi William C Nahas Sao Paulo Cancer Institute School of Medicine University of Sao Paulo Brazil

23 Methods Trial Design Eligibility D'Amico intermediate- or high-risk prostate cancer ( ct2b or PSA 10 ng/ml or Gleason score 7) Absence of bone metastasis No previous radiotherapy or hormonal treatment No other malignant neoplasia No previous abdominal / pelvic surgery To sign a free and informed consent R A N D O M I Z E 1 : 1 Extended lymph node dissection: Obturator, external iliac internal iliac, common iliac pre-sacral (bilaterally) Limited lymph node dissection: Obturator fossa bilaterally Primary end point: biochemical recurrence-free survival Secondary end points: metastasis-free and cancer-specific survival

24 Methods Interim analysis ongoing trial May 2012 October 2014 Sao Paulo Cancer Institute Sample calculated 260 patients Trial designed with 80% power to detect 5 year biochemical recurrence-free survival rate from 78% on extended group to 67% on limited group assuming an a error rate = 0.05

25 Consort 2010 flow diagram applied to this trial

26 Patient characteristics Median ± IQR or n(%) variable eplnd lplnd Total Number of patients Age 64.4 ( ) 61.8 ( ) PSA (ng/ml) 10.3 (6.5 15) 10.4 ( ) BMI (Kg/m 2 ) 27.3 ( ) 27.2 ( ) Intermediate D'Amico risk 73 (70.9) 83 (72.8) 156 (71.9) High D'Amico risk 30 (29.1) 31 (27.2) 61 (28.1) eplnd: extended pelvic lymph node dissection lplnd: limited pelvic lymph node dissection IQR: interquartil range

27 Surgical data Median ± IQR or n(%) variable eplnd lplnd P value Number of patients Operative time, min 180 ( ) 115 ( ) < Blood loss, ml 800 ( ) 600 ( ) Transfusion (patients) 7 (6.9) Length of hospital stays, hours 72 (48-96) 48 (48-72) < Intraoperative complications 8 (7.7) 1 (0.5) Postoperative complications (Clavien) 23 (22.33) 17 (14.91) 0.21 Minor ( 2) Major (> 2) 5 4

28 Histological findings n (%) variable eplnd lplnd P value Gleason grade (3.9) 3 (2.6) 7 90 (87.4) 92 (80.7) 8 9 (8.7) 19 (17) T stage (45.6) 46 (40.4) 3a 43 (41.7) 45 (39.5) 54.3% 59.6% 3b 13 (12.6) 23 (20.1) Positive surgical margin 42 (40.8) 45 (39.5) 0.97 Present lymph nodes, median (IQR) 17 (14-23) 3 (2-4) < Lymph nodes metastasis (N+) 11 (10.7) 5 (4.4) D' Amico intermediate risk 7 (9.6) D' Amico high risk 4 (14.3) 5 (17.9) 0.72

29 Percentage of positive node patients per region - extended lymph node dissection (11 pts LN +) 27.3 Pre-sacral % -> outside the obturator chain

30 Oncological results n (%) variable eplnd lplnd P value Median follow-up (months) Biochemical recurrence (PSA > 0.2 ng/ml) 15 (14.5) 20 (17.5) 0.46 Radiotherapy 10 (9.7) 19 (16.6) 0.13 Salvage radiotherapy 10 (9.7) 14 (12.3) Adjuvant radiotherapy 0 5 (4.3) Salvage hormone therapy 6 (5.8) 10 (8.8) 0.4

31 Oncological results Kaplan-Meier estimates of biochemichal recurrence-free survival of patients according lymph node dissection (A;B) and D Amico risk (B) Log-rank p-value = HR = (95% CI: ) High Risk Log-rank p-value = 0.55 HR = (95% CI: ) Intermediate Risk Log-rank p-value = 0.41 HR = (95% CI: )

32 Conclusions EPLND is associated with improved staging of intermediate- and high-risk PCa patients increased intraoperative complications This interim analysis still does not have sufficient power to determine the role of extended lymph node dissection in prostate cancer treatment Larger population and longer follow-up are necessary

33 Linfadenectomia no câncer de próstata William C Nahas

34 74 pts (risco envolvimento ganglionar >= 10% ou ct3) 37pts (46%) com comprometimento ganglionar EUROPEAN UROLOGY 63 (2013 ) Íleo interno 35% Íleo externo Fossa n. obturadora 26% 25% Pré sacral 9% Ilíaca comum Bifurcação aorta 1% 3% Number of positive lymph nodes (LN+) per region llnd (Il Ext + F. obturador): diag. em 76% dos pts elnd : diag. em 94% dos pts Novo template elnd + pré sacral: diag em 97%

35 Pelvic node dissection in prostate cancer: extended, limited, or not at all? Hyndman ME 1, Mullins JK, Pavlovich CP. Curr Opin Urol May;20(3): % 25% LND + não removidos (acima do ureter)

36 Introduction Recommendation: prostate cancer patients at increased risk of lymph node invasion (intermediate and high risk) should be submitted to extended lymphadenectomy Lack of prospective randomized trials Objective: To determine the role of extended lymph node dissection in the treatment of prostate cancer

37 Intraoperative pictures (A and B) illustrating extended lymph node dissection (template) that was performed bilaterally to patients; external iliac region (blue), obturator fossa region (green), internal iliac region (yellow), common iliac region (white), and pre-sacral region (black)

38 Retrospectiva / banco de dados 7036 Prostatectomia radicais pt1-t3 pn0 77% baixo risco Sem qq vantagem oncológica para LND estendida

39 Linfadenectomia no câncer de próstata Valor da LND no tto do Ca prostáta Qual pt e sua extensão Frente a gravidade da doença Associada a riscos Impacto na sobrevida em discussão: ausência de estudo prostectivo

40 Intraoperative pictures (A and B) illustrating extended lymph node dissection (template) that was performed bilaterally to patients; external iliac region (blue), obturator fossa region (green), internal iliac region (yellow), common iliac region (white), and pre-sacral region (black)

41 139 pts, segm m 69,4 ms (baixo risco) PSA < 10 ng/ml/ Gleason 6/ estadio T2a ( baixo risco) 85 pts llnd x 54 pts não LND BCR 18 pts : 9,4% llnd x 18,5% nolnd llnd : V Il Ext e N Obturador

42 Cir. Robótica: N = 134 PSA > 10 G 7 Mediana linfonodos dissecados = 14 (11-19) LND estendida Complicações 5,9% 13,4% N+

43 Prospectivo randomizado LND+ (Estendida vs. Limitada) 4% vs. 3,2% (p = 0,1) 72% baixo risco Estendida unilateral Sem padrão dissecção Estudo manipulado para permitir uma conclusão de não inferioridade

44 Complicações relacionada a extensão LND

45 Baixo risco LND + < 8% (estendida) Gleason 6 // ct1-t2a // PSA < 10 ng/ml Risco intermediário Probabilidade de LND + 20 a 25% pts Gleason = 7 // ct2b // PSA ng/ml Alto risco Gleason 8 // ct2c-t3 // PSA > 20 ng/ml Probabilidade de LND % pts Guidelines não recomendam linfadenectomia nos pts de baixo risco

46 614 pt2-t4 pn0 > 9 linfonodos < recidiva bioquímica