de Segunda-linha do Câncer Renal Metastático Oncologista Clínico Onco-Vida / Brasília - DF

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1 Recomendações do Tratamento de Segunda-linha do Câncer Renal Metastático Fernando Sabino M Monteiro Fernando Sabino M. Monteiro Oncologista Clínico Onco-Vida / Brasília - DF

2 Declaração de Conflito de Interesses: De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que: 1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: Sanofi- Aventis e Roche. 2. Atuo como speaker de eventos das empresas: Sanofi-Aventis, Janssen epfizer. 3. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

3 Recomendações do Tratamento de Segunda Linha 1. Quais o agentes disponíveis? 2. Qual a melhor sequência na 2 linha? 3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2 linha? 4. Quando utilizar um inibidor de mtor na 2 linha? 5. Existe papel para a cirurgia? 6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis? 7. Existe papel para imunoterapia?

4 Brian Rini Cleveland Clinic Fernando Vidigal Centro Oncológico Antonio Ermirio de Moraes - SP Daniel Herchenhorn Igor Morbeck INCA - RJ Onco Vida - DF Fabio Schutz Centro Oncológico Antonio Ermirio de Moraes - SP Ricardo Carvalho Centro Oncológico Antonio Ermirio de Moraes - SP Fernando Maluf Centro Oncológico Antonio Ermirio de Moraes - SP

5 Recomendações do Tratamento de Segunda Linha 1. Quais o agentes disponíveis? 2. Qual a melhor sequência na 2 linha? 3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2 linha? 4. Quando utilizar um inibidor de mtor na 2 linha? 5. Existe papel para a cirurgia? 6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis? 7. Existe papel para imunoterapia?

6 Recomendações de Tratamento em Segunda Linha Tratamento 1 linha Tratamento 2 linha Axitinibe Everolimo Opções Pazopanibe Sunitinibe Sorafenibe

7 AXIS Axitinibe vs Sorafenibe Eligibility criteria: Histologicallyconfirmed mrcc with clear-cell ll component Failure of prior first-line regimen containing 1 of: N=723 Sunitinib Bevacizumab +IFN-α Temsirolimus Cytokine(s) Primary endpoint: PFS R A N D O M I Z A T I O N Secondary endpoints: OS, ORR, duration of response, safety, QoL (FKSI and EQ-5D) Axitinib 5 mg b.i.d. Sorafenib 400 mg b.i.d. Treat until PD, unmanageable AE or withdrawal of consent Stratification: Prior regimen ECOG PS (0 vs 1) Rini B et al. Lancet Oncol, 2011 Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

8 AXIS Resultados Axitinib (n=361) Sorafenib (n=362) HR P value* Median PFS, mo < Median OS, mo ORR, % Rini B et al. Lancet Oncol, 2011 Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

9 AXIS Toxicidade Axitinib (%) Sorafenib (%) Event All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4 Diarrhea Hypertension Fatigue Nausea Vomiting Hypothyroidism 19 <1 8 0 Stomatitis <1 Hand-foot syndrome Rash 13 < Alopecia Rini B et al. Lancet Oncol, 2011 Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

10 AXIS Toxicidade Axitinib (%) Sorafenib (%) Event All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4 Neutropenia Anemia 35 < Elevation of Hgb 9 NA 1 NA Thrombocytopenia 15 < Lymphopenia Hypophosphatemia Hypercalcemia 30 <1 7 0 Hypocalcemia Elevation of Lipase Rini B et al. Lancet Oncol, 2011 Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

11 RECORD 1 Everolimo vs Placebo N=410 Critérios de Inclusão: Tratamento anterior VEGFR-TKI: 1 or 2 Grupo de risco MSKCC: Bom, intermediário, ruim R Everolimo 10 mg/d + BSC A n=277 N D O Até Progressao M Doenca I Z Placebo + BSC A Ç n=139 Ã SK1 O 2:1 Interim analysis Interim analysis Final analysis Endpoint Primário: Sobrevida Livre de Progressão Motzer RJ, et al. Lancet Motzer RJ, et al. Cancer

12 Slide 11 SK1 may need to ecrease the amount of info covered here depending on sequential plenary session SKralian; 13/05/2010

13 RECORD 1 Resultados Everolimus (n=277) Placebo (n=139) HR P value* Median PFS, mo < Median OS, mo ORR, % Motzer RJ, et al. Lancet Motzer RJ, et al. Cancer

14 RECORD-1 Trial Toxicidade Motzer RJ, et al. Lancet Motzer RJ, et al. Cancer

15 Opções 1 st Line Citokine 1 st Line TKI PFS (mo) HR P OS P HR value* (mo) value* Sorafenib vs Placebo vs <0.01 (n = 903) Sorafenib vs Temsirolimus 4 vs (n = 903) Pazopanib vs Placebo 2 74vs <001 (n = 202) Sunitinib (n = 105) 1. Escudier B, et al. N J Engl Med Sternberg CN, et al. J Clin Oncol Motzer R., et al. J Urol Hutson TE, et al. ESMO 2012

16 Recomendações do Tratamento to de Segunda Linha 1. Quais o agentes disponíveis? 2. Qual a melhor sequência na 2 linha? 3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2 linha? 4. Quando utilizar um inibidor de mtor na 2 linha? 5. Existe papel para a cirurgia? 6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis? 7. Existe papel para imunoterapia? i

17 1 Linha 2 Linha Inibidor VEGF? Inibidor VEGF 1 Linha Inibidor VEGF 2 Linha Inibidor mtor Não existe estudo randomizado avaliando Axitinibe vs Everolimo na 2 linha Questões para escolha do agente em 2 linha: - Duração do tratamento em 1 linha (Sensíveis vs Refratários); - Tolerância ao agente em 1 linha; - Comorbidades - Perfil de toxicidade do agente em 2 linha; - Disponibilidade do agente para uso.

18 Recomendações de Tratamento em Segunda Linha Inibidor VEGF 1. Aitiib Axitinibe 2. Pazopanibe 3. Sorafenibe 4. Sunitibe Inibidor mtor 1. Everolimo Tratamento 1 Tratamento 2 linha linha Axitinibe Terapia Alvo Everolimo Molecular (TKI) Axitinibe Citocinas Pazopanibe Opção Sorafenibe Sunitinibe Sorafenibe

19 Recomendações do Tratamento de Segunda Linha 1. Quais o agentes disponíveis? 2. Qual a melhor sequência na 2 linha? 3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2 linha? 4. Quando utilizar um inibidor de mtor na 2 linha? 5. Existe papel para a cirurgia? 6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis? 7. Existe papel para imunoterapia? i

20 Sequenciamento Qual agente utilizar na segunda linha Inibidor VEGF - Boa resposta e/ou tratamento duradouro com TKI no tratamentot t de 1 linha; - Boa tolerância ao TKI no tratamento de 1 linha; Inibidor m-tor - Resposta ruim ou refratário ao tratamento de 1 linha com inibidor VEGF; - Toxicidade inaceitável ao inibidor do VEGF na 1 linha; - Inibidor VEGF não estiver disponível.

21 AXIS OS by Duration of Prior Sunitinib Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

22 INTORSECT OS by Duration of Prior Sunitinib Prior Sunitinib Use Temsirolimus (n=259) Sorafenib (n=253) HR (95% CI) P value 180 days, n (%) 97 (38%) 92 (36%) Median OS, mo (95% CI) (8.5, 13.4) (8.9, 16.8) (0.94, 1.81) >180 days, n (%) 162 (62%) 161 (64%) Median OS, mo (95% CI) (11.3, 16.9) (15.4, 22.9) 1.37 (1.04, 1.80) Hutson TE, et al. ESMO 2012

23 Recomendações do Tratamento de Segunda Linha 1. Quais o agentes disponíveis? 2. Qual a melhor sequência na 2 linha? 3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2 linha? 4. Quando utilizar um inibidor de mtor na 2 linha? 5. Existe papel para a cirurgia? 6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis? 7. Existe papel para imunoterapia? i

24 Recomendações do tratamento em Segunda Linha Não existe estudo prospectivo avaliando papel da "metastasectomia" no mccr; Séries retrospectivas sugerem algum benefício para metastasectomia antes do tratamento de 1 linha ou após boa resposta ao tratamento de 1 linha para pacientes SELECIONADOS; Metastasectomia em 2 linha apenas descrita em relatos de casos; Metastasectomia em 2 linha NÃO é recomendada de rotina, devendo ser INDIVIDUALIZADA (morbidade vs benefício) considerando o baixo nível de evidência científica: - Bom KPS - Metástase em sítio único ou oligometastatica (SNC, Pulmão ou Linfonodo) - Boa resposta ao tratamento sistêmico

25 Recomendações do Tratamento de Segunda Linha 1. Quais o agentes disponíveis? 2. Qual a melhor sequência na 2 linha? 3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2 linha? 4. Quando utilizar um inibidor de mtor na 2 linha? 5. Existe papel para a cirurgia? 6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis? 7. Existe papel para imunoterapia? i

26 Fatores Prognósticos em Segunda Linha - Experiência do IMDC pacientes (19 centros); Terapia alvo-molecular em 2 linha: - 22% Imunoterapia em 1 linha - utilizados dados do segundo tratamento com TKI (3 linha). Fatores Prognósticos para Sobrevida Global: 1. Anemia; 2. Trombocitose; 3. Neutrofilia; HR = P < KPS < 80%; 5. Intervalo entre nefrectomia e inicio do tratamento < 1ano. Ko J. et al, J Clin Oncol 32,2014 (suppl 4; abstr 398).

27 Fatores Prognósticos em Segunda Linha - Experiência do IMDC - Fatores de Risco Favorável Intermediário Ruim Sobrevida (n = 76) (n = 529) (n = 261) Global 35.8 m 16.6 m 5.4m Ko J. et al, J Clin Oncol 32,2014 (suppl 4; abstr 398).

28 Recomendações do Tratamento de Segunda Linha 1. Quais o agentes disponíveis? 2. Qual a melhor sequência na 2 linha? 3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2 linha? 4. Quando utilizar um inibidor de mtor na 2 linha? 5. Existe papel para a cirurgia? 6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis? 7. Existe papel para imunoterapia? i

29 Recomendações em Segunda Linha Existe papel para a Imunoterapia? Não existe estudo prospectivo randomizado avaliando Imunoterapia em 2 linha; Séries retrospectivas demosntram baixa resposta e toxicidade exacerbada com IL-2 em 2 linha; Estudos fase 2 avaliando papel do Anti PD-1 (Nivolumabe) no mccr refratário: mccr refratário (n = 34) RG Duração da resposta Nivolumab 1 31% 12.9 m 1. Drake C, et al. J Clin Oncol31, 2013 (abstr 4514)

30 Recomendações do Tratamento em Segunda Linha Take Home Message Tratamento Primeira Linha Terapia Alvo Molecular (TKI) Citocinas Tratamento Segunda Linha Axitinibe Everolimo Axitinibe Pazopanibe Opção Sorafenibe Sunitinibe Sorafenibe Painel prognóstico do IMDC (Fatores Prognósticos de Heng) é validado e pode ser utilizado; Metastasectomia não é recomendada de rotina; IL-2 não é recomendada e o anti-pd1 surge como agente promissor.

31 Obrigado