Imunoterapia em Tumores Cerebrais O racional e as perspectivas Camilla A. F. Yamada
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1 Imunoterapia em Tumores Cerebrais O racional e as perspectivas Camilla A. F. Yamada Oncologista Clínica do Hospital Bp e Bp Mirante
2 Potenciais conflitos de interesse De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que: Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: Roche, Astra Zeneca, MSD Participo como palestrante convidado: Jansen, Bayer, MSD Patrocínio para Congressos: Roche, Bayer, Merck, GSK, Astra Zeneca Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.
3 Neuroimunologia Cérebro imunologicamente privilegiado Barreira hematoencefálica 1 Dificuldade penetração quimioterapia e anticorpos Movimentação de células do sistema imune restrito Ausência de um sistema linfático desenvolvido no SNC 2,3 1. Banks WA, et al. J Neuroinflammation. 2012; 9: Louveau A, et al. Nature Jul 16;523(7560): Schläger C., Nature 2016 Feb 18;530(7590):349-53
4 Barreira hematoencefálica Banks WA, Brain Behav Immun Feb;44:1-8
5 1. Louveau A, et al. Nature 2015 Jul 16;523(7560): Schläger C., Nature 2016 Feb 18;530(7590): Sistema Linfático
6 Microambiente tumoral Downregulation S1P1 (sphigosine-1-phosphate receptor type 1): linfopenia e redução órgãos defesa com sequestro células T medula ossea 1 Aumento expressão indoleamina 2,3-dioxigenase e triptofano 2,3 deoxigenase (metabolismo triptofano): depleção tripftofano e aumento catabólito kireunina > imunossupressor para céls T 2 Recrutamento de células T regulatórias e células supressoras mielóide-derivadas através do estímulo de citoquinas produzidos pelos macrófagos e microglia nos gliomas 3 1. Chongsathidkiet P. et al. Neuro-oncol 18:vi88, Mitsuka K., et al. Neurosurgery 72(6):1031-8, Chang AL., et al. Cancer Res 76:5671, 2016
7 Microambiente tumoral PD-1 células T circulante em pacientes com glioma Huang J, et al. Front Pharmacol 8:242, Wei B, et al. Tumor biology 35: 2923, 2014
8 Microambiente tumoral Zhang X, et al. Oncotarget 8(4): 7157, 2017
9 Alvos terapêuticos Antígeno ideal: expresso steam cell e se mantenha no fenótipo tumoral EGFR2: expresso mais frequentemente nos gliomas e homogêneo, mas expresso também em tecido normal Interleucina-13 receptor α2 (IL-13Rα2): 58% expressão GBMs, mas não essencial EGFRvIII: presente em 30% dos GBMs; heterogêneo subclonal. Não observada em tecido normal
10 Gan HK., et al. J Clin Neurosci 16(6):748, 2009 EGFRvIII Epidermal growth factor receptor viii
11 Gan HK., et al. J Clin Neurosci 16(6):748, 2009 EGFRvIII Epidermal growth factor receptor viii
12 Weller M. et al. Lancet Oncol 18(10): 1373, 2017
13 ACT IV Fase 3, randomizado, duplo cego e multicêntrico GBM com expressão EGFRvIII (PCR) >18 anos Pós cirurgia e RT+TMZ PS 0-2 N= 745 TMZ mg/m2 D1-5 a cada 28 dias 6-12 ciclos 1:1 Rindopepimut + GM-CSF D1, D15 > D22 cada ciclo de TMZ Haemocianina Endpoint primário: Sobrevida Global com doença residual mínima (<2cm 2 pós RT) Weller M. et al. Lancet Oncol 18(10): 1373, 2017
14 Weller M. et al. Lancet Oncol 18(10): 1373, 2017 ACT IV
15 Weller M. et al. Lancet Oncol 18(10): 1373, 2017 ACT IV
16 Gatson NT, CNS Oncol 5(1):11, 2016 ReACT TRIAL
17 Gatson NT, CNS Oncol 5(1):11, 2016 ReACT TRIAL
18 Gatson NT, CNS Oncol 5(1):11, 2016 ReACT TRIAL
19 Van de Bent M, et al. ESMO 2017
20 Van de Bent M, et al. ESMO 2017 EGFR
21 Van de Bent M, et al. ESMO 2017 EGFR
22 Van de Bent M, et al. ESMO 2017 EGFR
23 Van de Bent M, et al. ESMO 2017 EGFR
24 Vacinas Peptídeos Survivina: inibidor apoptose e regulador mitose 79% dos tumores astrocíticos 1 SVN53-67/M57:vacina derivada survivina 2 NCT ongoing fase 2 IDH1 (isocitrato desidrogenase 1) >90% GBM secundários NCT fase 1 ongoing Vacina peptideo em IDH1R132H mutado glioma grau III e IV WT1 (Wilms tumor gene) Aumento da expressão com aumento grau tumoral Fase 1: PFS 5,2-49 meses GBM recém diagnosticado concomitante TMZ 3 Fase 2: PFS 20 semanas GBM recidivado 4 1. Kajiwara Y, et al. Cancer 97(4):1077, Ciesielski MJ, et al. Cancer Immunol Immunotherapy 59(8):1211, Hashimoto N, et al. Cancer Immunol Imunother 64(6): 707, Izumoto S, et al. J Neurosurg 108(5): 963, 2008
25 Vacinas Vacinas multipeptídeos: Gliovac: PFS 6 meses 100 vs 33% (N= 9 pacientes) 1 Vacinas células dendríticas: APCs potentes Dados preliminares sobrevida >30 meses NCT suspenso recrutamento CD +CMV pp65 (ELEVATE trial) Ongoing (NCT ) 1. Schijins VE, et al. Vaccine 33(23):2690, 2015
26 Vacinas
27 PD-1/PD-L1 PD-1/PD-L1 expresso em HGG Prognóstico?? Biomarcador? GBM 135 pacientes Neuro-Biobank of Viena 1. Berghoff A.S, et al. Neuro-Oncology 17(8), 1064, 2015
28 Garber ST, et al. Neuro Oncol 18(10): 1357, PD-1/PD-L1
29 CHECKMATE-143 Phase 1 Best overall response, n (%) a Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine Nivolumab 3 mg/kg (n=10) 0 1 (10) 5 (50) 3 (30) 1 (10) Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg (n=10) (40) 6 (60) 0 Sampson J, et al. SNO, 2015
30 CHECKMATE-143 Phase 1 Reardon DA, et al. ASCO 2016 Nivolumab 3 mg/kg (n=10) OS 12 months 40% (95% (CI:12-67) Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg (n=10) 30% (95%CI: 7-58) Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg (n=20) 25% (95% CI: 8-48)
31 CHECKMATE-143 Phase 3 Reardon et al., WFNOS meeting 2017
32 Reardon et al., WFNOS meeting 2017 CHECKMATE-143
33 CHECKMATE-143
34 CHECKMATE-143
35 CHECKMATE-143
36 CHECKMATE-143
37 Reardon et al., SNO 2016 KEYNOTE 028
38 Reardon et al., SNO 2016 KEYNOTE 028
39 Immune Checkpoints Inhibitors
40 Conclusões SNC particularidades diferem dos demais tecidos Barreira hematoencefálica/ sistema linfático/ microambiente tumoral Dados pouco mais robustos são em vacinas Fase 3 - negativos Imunoterapia em gliomas parece que tem alguma atividade somente em tumores de alto grau Respostas duráveis raras Clinical trials
41 Camilla A. F. Yamada Oncologista Clinica do Hospital Bp e Bp Mirante
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