Terapias Alvo no Câncer Endométrio

Transcrição

1 Terapias Alvo no Câncer Endométrio EDUARDO PAULINO Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos Grupo EVA Instituto Nacional de Câncer / HCII RJ Grupo COI - RJ

2 Conflitos de Interesse Participo ocasionalmente como speaker pela Roche

3 Caso Clínico Paciente 56 anos, pós- menopausa, DM/HAS (controlados) Sangramento transvaginal por 4 meses USTV: endométrio espessado 12 mm Biópsia edonométrio: carcinoma endometrióide endometrio G3, RH negativo HTA + SOB + LNF Endometróide G3, FIGO IIIC1 Quimioterapia e radioterapia adjuvante Após 4 meses: Progressão de doença LFN PAo, hepatica e Pulmonar

4 Objetivos: Rever as perspectivas no tratamento do ca endométrio com foco drogas alvos; Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

5 Epidemiologia GLOBOCAN Predictions BRAZIL - New cases Corpus Uteri

6 Epidemiologia

7 Investimento Pesquisa NCI 2013 Ovário: ~100.6 mi Endométrio: ~17.8 mi

8 Estudos Ovário x Endométrio

9 Estudos Ovário x Endométrio

10 Antiangiogenics ntial Molecular Targets Por quê novas drogas? Falha da quimioterapia convencional; Tratamento com quimioterapia nos estádios mais iniciais; Maior entendimento das vias/alterações moleculares no ca endométrio Não há droga aprovada para segunda linha pelo FDA

11 Sheperd 1989; Barret 1993; Creutzberg 2000; Fleming 2004; Randall 2006; Walker 2009; Oza 2011; Aghajanian 2011; TCGA Reasearch Network 2013 Marcos no EC

12 M utation spectra across endometrial carcinomas on frequencies (vertical axis, upper panel) plotted for each tumor (horizontal axis). TCGA e Classificação Molecular Page 23 TCGA POLE MSI Low Copy Number High Copy Number

13 Inibidores via PI3K-AKT-mTOR Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

14 Inibidores via PI3K-AKT-mTOR Racional: EC tem a maior taxa de alterações entre os tumores sólidos (pp PI3KCA, PIK3R1, loss of PTEN) 1 ; Mutação PI3KCA parece estar associado a pior prognóstico 2 ; Estudos pre-clinicos demostram que inibição da via interfere na proliferação celular de EC e que estas mutações (PI3KCA e loss of PTEN) poderiam servir como biomarcadores 3 1. J. Clin. Oncol. 28 (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106 (2009) Clin. Cancer Res. 19 (2013)

15 Inibidores via PI3K-AKT-mTOR Como inibir a VIA?? PI3K; AKT; mtor; Dual mtor/pi3k; Dual mtor/akt

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17 Inibidores via PI3K-AKT-mTOR

18 Antiangiogênicos Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

19 5. Cytokine. 2014;68(2): Antiangiogênicos Racional: VEGF vem sendo reconhecido como crescimento e metastase no EC 1,2 ; Super-expressão de VEGF foi demonstrada nos EC e o grau de expressão está relacionado a sobrevida 3,4 ; Imunohistoquimica em EC demonstra 5 : 63% de VEGFA 55% de VEGFR2 e 26% de VEGFR3 VEGFR3 esteve correlacionado com estagio FIGO e tendencia a pior DFS. 1. Anticancer Res. 2001;21: Gynecol Oncol. 2007;105: Cancer Nov. 2001;92: Eur J Cancer. 2000;36:68 73.

20 Antiangiogênicos Drogas: Bevacizumab; Aflibercept; Trebananib;

21 Antiangiogênicos

22 Antiangiogênicos MITO-END2 PFS OS PFS OS

23 * Coleman GO 2012; Moore GO 2015 Antiangiogênicos Aflibercept Trebananib CR -x- -x- PR 7% 3.1% ORR 7% 3.1% PFS 2.9 m 1.9 m OS 14.5 m 6.6 m *Aflibercept => Toxicidade importante cardiovascular (28% G3/4) *Trebananid => Ineficaz

24 Inibidores Multi-RTK Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

25 Inibidores Multi-RTK Quais RTK? Quais drogas? Sorafenib; Sunitinib; Cediranib; Nintedanib; Dovitinib; Brivanib;

26 Inibidores Multi-RTK

27 Inibidores EGFR Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

28 Inibidores EGFR Racional: Expressão aumentada de EGFR (67%) em cancer de endométrio, Correlacionado a pior prognostico; Amplificação de HER2 em 25% no subgrupo de copy number high (seroso); Hum Pathol. 1995;26:892 6; TCGA 2013

29 Inibidores EGFR N=26 ORR: 3.8% SD: 31% **Sem associação com mutação de EGFR N=32 ORR: 12.5% SD: 46% **Sem associação com mutação de EGFR

30 Inibidores EGFR N=31 ORR: 3% SD:23% N=33 ORR: 0% SD: 36%

31 Inibidores EGFR Randomized phase II; Her2 3+ ou Fish +; End point: PFS Phase II; Her2 3+ ou Fish +; End point: PFS at 6m ORR

32 Metformina Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

33 Metformina Racional: Estudos de laboratório demonstram que metformina: Inibem o crescimento de células tumorais no câncer de endométrio Reduzem invasão e metástase das células tumorais do ca endometrio Aumenta a sensibilidade a quimioterapia (cisplatina e paclitaxel) das células tumorais; Regula vias de sinalização (atraves da ativação AMPK), incluindo inibição da via do mtor 1. Gynecol Oncol 2010;116(1):92 8; 2. J Clin Endocrinol Metab 2012;96(3): J Obstet Gynaecol Res 2012;38: Gynecol Oncol 2012;125: Clin Sci (Lond) 2012;122:

34 Metformina Diabéticos (N=363) 54% metfor. 46% sem metfor. RFS = RR 1.8 OS = RR 2.3

35 Metformina N=20 Metformina ~ 9.5 dias pré op Comparação de marcadores sorológicos e IHQ no tumor, pré e pós op Indiretos Diretos

36 Metformina GOG 286B

37 Conjugado LHRH-Qt Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

38 Conjugado LHRH-Qt Racional: Cerca de 80% das celulas tumorais no ca endométrio expressam receptor para LH

39 Conjugado LHRH-Qt N=43 23.e% com QT prévia 69.8% com Rxt prévia 23.3% com HT prévia #Sem uso prévio de Doxo CR: 5% PR:18% SD: 44%

40 Conjugado LHRH-Qt

41 Imunoterapia Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

42 Imunoterapia IMUNOTERAPIA Inibidores CTL4 Chimerict T Cell Receptor Antigens "CARS Vacinas Vacinas : Whole cell-based vaccines Bispecific T-Cell Engager Antibodies BITES ) PD1/PDL-1 Adoptive T cell Therapy

43 Imunoterapia Racional: Tumor-infiltrating lymphocytes: melhor prognóstico; Relação TIL/Treg elevada: melhor prognóstico; Expressão de PD-1 em ca endométrio 75%; 97% Expressão PD-L1 ca endometrio => 39%, 87%, 92% Gynecologic Oncology, Vol. 141, Issue 2, p Gynecologic Oncology, Vol. 143, Issue 1, p209

44 Imunoterapia Racional: Pole-ultramutated (7% TCGA) e MSIhypermutated (40% TCGA): Taxas mutações elevadas = aumento de neoantígenos Expressão PD-1, PD-L1 e TILs em ca endometrio (POLE x MSI x MSS):

45 Imunoterapia N= 41 pac. Refratários ao tratamento (35 avaliados para resposta) Pembrolizumab MSI 17 pcts x MSS 18 pcts ORR colorretal: 40% (MSI) x 0% (MSS) ORR não colorretal (9 pcts com MSI): 71% 2 pacientes Ca endometrio (mutaçoes somaticas); 1 CR e 1 PR

46 Imunoterapia

47 Imunoterapia

48 Imunoterapia

49 Imunoterapia

50 Inibidores PARP Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR Antiangiogênicos Inibitores multi-tyrosine kinases Inibidores EFGR Metformina Conjugados LHRH-Qt Imunoterapia Inibidores PARP

51 Inibidores PARP Racional: PTEN tem papel em manter estabilidade e reparo do DNA através da regulação do RAD51. Perda de PTEN => instabilidade genética Estudos pré-clinicos: Defeito no reparo do DNA causado pela perda de PTEN demonstrou sensibilidade aos PARP inhibitors Cell 128 (1) (2007) ; Nat. Rev Clin. Oncol. 8 (5) (2011) Cancer Discov 2014;4(8): Sci. Transl. Med. 2 (53) (2010) 53ra75.

52 Inibidores PARP 58 anos, - HF: Irmã com ca mama aos 40 anos -Ca endométrio politratada, com metástase pulmonar, hepática, SNC -BRCA 1/2 = negativo, porém com fenótipo BRCAness -9 linhas de tratamento, várias re-exposições a platina (dça sensível a platina), além de taxane e doxorrubicina Pretratmento 10 semanas - RP 20 semanas Resp mista Nature Reviews Clinical Oncology. 8.5 (May

53 Inibidores PARP

54 Caso clínico Paciente 56 anos, pós- menopausa, DM/HAS (controlados) Sangramento transvaginal por 4 meses USTV: endométrio espessado 12 mm Biópsia ednométrio: carcinoma endometrióide endometrio G3, RH negativo HTA + SOB + LNF Endometróide G3, FIGO IIIC1 Quimioterapia e radioterapia adjuvante Após 4 meses: Progressão de doença LFN PAo, hepatica e Pulmonar

55 Caso clínico Repetir Carbo/Taxol? Doxorrubicina? Doxo/CDDP TAP? Tamoxifeno/Megestrol? Ifosfamida? Target Therapy?

56 Caso clínico

57 Obrigado