Terapia anti-her2 em pacientes com CA de mama

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Renata Valverde Casado
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1 Terapia anti-her2 em pacientes com CA de mama metastático HER2+ Ingrid A. Mayer, M.D., M.S.C.I. Professora Assistente Diretora, Pesquisa Clínica Programa de Câncer de Mama Vanderbilt-Ingram Cancer Center Nashville, Tennessee

2 Proto-oncogene HER2/neu : prognóstico ruim 1.0 HER2 gene amplification (FISH) HER2 protein overexpression (IHC) Surviving HER-2/neu signal per chr17cen 2 (711) > 2 (189) Log-Rank p= Wilcoxon p= Time (months) Sobrevida Mediana HER2 superexpresso HER2 normal 3 anos 6-7 anos Slamon Science 1987

3 Slamon NEJM 2001 Trastuzumab aumenta a sobrevida em CA de mama HER2+ metastático 1.0 FISH (+) Herceptin+Chemotherapy (n=125) Chemotherapy Alone (n=116) Probability IHC 2+/3+ Herceptin+Chemotherapy (n=235) Chemotherapy Alone (n=234) Median (months) 27* 18 Relative Risk 0.6 ( ) * ( ) Survival (months) *p<0.05

4 Cenário atual

5 Lapatinib Downstream signaling cascade

6 EGF100151: Estudo de fase III capecitabina +/- lapatinib Stage III/IV refractory or MBC HER2+ (FISH+) Prior anthracycline, taxane, and/or trastuzumab therapy ECOG PS 0-1 R A N D O M I Z E n=161 n=160 Capecitabine 1250 mg/m 2 bid d1-14 q3w Capecitabine 1000 mg/m 2 bid d Lapatinib 1250 mg qd d1-21 q3w Primary end point: TTP Secondary end points: ORR, clinical benefit, DOR, PFS, OS, safety, QOL, ErbB2 serum concentration Geyer NEJM, 2006

7 % of patients progression-free* EGF100151: Tempo de Progressão Lapatinib + Capecitabine (n=160) Capecitabine (n=161) Progressed or died* 49 (28%) 72 (43%) Median TTP, mo HR (95% CI) 0.49 ( ) P value < Weeks *Censors 4 patients who died from causes other than breast cancer.

8 EGF104900: Estudo de fase III lapatinib +/- trastuzumab Key Inclusion HER2+(FISH+/ IHC3+) MBC Progression on Anthracycline Taxane Trastuzumab Stratification Factors Visceral Disease Hormone Receptor R A N D O M I Z E Lapatinib 1500 mg/day PO N=148 Lapatinib 1000 mg/day PO Trastuzumab 2 mg/kg IV weekly N=148 Crossover if PD after 4wk therapy (N=73) Blackwell JCO 2010

9 EGF104900: Sobrevida livre de progressão Cumulative % Alive without Progression % 28% 6 Mo PFS L N = 145 L+T N = 146 Progressed or Died, n Median, mos 2 3 Hazard ratio (95% CI) 0.73 (0.57, 0.93) P value Subjects At Risk Time from Randomization (wks) L L+T

10 EGF104900: Sobrevida global

11 Pertuzumab Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Subdomain IV of HER2 Dimerization domain of HER2

12 CLEOPATRA: Estudo de fase III QT/ Trastuzumab +/- Pertuzumab 1:1 randomization Trastuzumab + docetaxel + placebo HER2+ MBC First line n = 808 Trastuzumab + docetaxel + pertuzumab Endpoints: Progression-free survival Overall survival Quality of life Biomarker analysis Baselga NEJM 2012

13 CLEOPATRA: Sobrevida livre de progressão Progression-free survival (%) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D Ptz + T + D: median 18.5 months Pla + T + D: median 12.4 months Time (months) = 6.1 months HR = % CI p< D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Stratified by prior treatment status and region

14 CLEOPATRA: Sobrevida global (preliminar) Overall survival (%) Ptz + T + D: 69 events Pla + T + D: 96 events HR = 0.64* 95% CI p = * Time (months) n at risk Pertuzumab + T + D Placebo + T + D * The interim OS analysis did not cross the pre-specified O Brien-Fleming stopping boundary (HR 0.603; p ) D, docetaxel; OS, overall survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab

15 Pertuzumab: Questões praticas Tratamento prévio com trastuzumab com ou sem IA (sem QT)? Provavelmente OK Outros taxanos (paclitaxel semanal?) Provavelmente OK, estudos de fase II OK Outras QTs? (vinorelbina??) Ausência de dados de toxicidade

16 T-DM1

17 EMILIA: Estudo de fase III T-DM1 vs. capecitabina + lapatinib HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) Prior taxane and trastuzumab Progression of metastatic tx or within 6 months of adjuvant tx T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV 1:1 randomization Capecitabine 1000 mg/m2 orally BID, days 1-14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally QD Stratification: world region, # prior chemo, visceral disease Primary endpoints: PFS, OS and safety Secondary endpoints: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression Blackwell, ASCO 2012

18 EMILIA: Sobrevida livre de progressão 1.0 IRC Cap + Lap T-DM1 HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Proportion progression-free INV Cap + Lap T-DM1 HR=0.658 (95% CI, 0.56, 0.77) P< Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM

19 EMILIA: Respostas e duração de tratamento

20 EMILIA: Sobrevida global (preliminar) Proportion surviving % 77.0% 65.4% 47.5% Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM1 NR 94 Stratified HR=0.621 (95% CI, 0.48, 0.81) P= Efficacy stopping boundary P= or HR= Time (mos) No. at risk: Cap + Lap T-DM

21 Como escolher? Lapatinib + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab QT + Trastuzumab + Pertuzumab T-DM1 2 a linha Relativamente tóxico (diarréia, toxicid ade cutânea) Possível (mas questionável) benefício em met. SNC > 2 a linha Pouco tóxico, livre de QT Possível (mas questionável) benefício em met. SNC QUALIDADE DE VIDA TOXICIDADE 1 a linha Bastante eficaz Pouca toxicidade adicional do pertuzumab em relação a QT + trastuzumab EFICÁCIA 2 a linha Bastante eficaz Minimamente tóxico Será que a doença residual pós tratamento ainda é HER2+??

22 Minha sugestão QT + Trastuzumab + Pertuzumab T-DM1 Progressão: Biópsia de doença residual HER2+ HER2- Lapatinib + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab QT + Trastuzumab QT sem terapia anti-her2

23 Obrigada!

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