Imuno-Oncologia. PD-L1: testar ou não testar. Amanda Silva, PhD Gerente de Biomarcadores - BMS. Material destinado à profissionais de saúde

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1 Imuno-Oncologia PD-L1: testar ou não testar Amanda Silva, PhD Gerente de Biomarcadores - BMS

2 O que gostaríamos de saber Porque o teste PD-L1 é obrigatório para uma droga e não para a outra? Qual anticorpo deve ser utilizado para a análise? Devemos ou não testar? IC, immune cell; LDT, laboratory derived test; NSCLC, non-small cell lung cancer; PD-L1, programmed death ligand 1; TC, tumour cell 1. Hirsch FR et al. J Thorac Oncol. 2016;12(2): Rehman JA et al. Mod Pathol March ; 30(3): Rimm DL et al. JAMA Oncology. 2017;3(8):1-8. 2

3 Checkpoint Imunológicos Inibitórios: Anti PD-(L)1 T Cell PD-1 Anti PD-L1 PD-L1 Treg Anti PD-1 PD-L2 Anti PD-(L)1 terapias são projetadas para permitir que as células T reconheçam as células tumorais através do bloqueio da interação de PD-1/PD- L1 no microambiente tumoral. Este bloqueio inibe o mecanismo de evação imunológica Tumor PD-1, programmed death receptor-1; PD-L1, programmed death ligand 1; PD-L1, programmed death ligand 2. OPDIVO [Package Insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2016.

4 A Importância da Medicina Personalizada I-O Monoterapia I-O/I-O Combinação Outras Terapias (quimio, radio, TKIs, etc) I-O Combinação (I-O/quimio, I-O/TKIs, I-O/radiação, etc). I-O, Immuno-Oncologia; TKI, inibidor de tirosina quinase.

5 Preditivo vs Prognóstico 5

6 Como os Marcadores Preditivos Podem Guiar a Prática Clínica? Selecionando os pacientes que se beneficiam Alto valor preditivo positivo Marcador Preditivo Excluindo os pacientes que não se beneficiam Alto valor negativo preditivo Richard Simon. J Natl Cancer Inst. 2015;107(8):1-3.

7 Companion vs Complementar 7

8 Estabelecendo a Utilidade Clínica de um Biomarcador Diagnóstico Companion (CDx) 2-5 OBRIGATÓRIO para o uso da droga e sua segurança D X Biomarcadores Avaliados ( + ) = respondedor ( - ) = não respondedor Decide o tratamento R x R x Diagnóstico Complementar 3,5,6 NÃO REQUERIDO mas pode prover informações adicionais D X Biomarcadores Avaliados Nível de expressão deve ser avaliado com outras informações clínicas relevantes Informação adicional R x Rx, tratamento prescrito. 1. Bossuyt P et al. Clin Chem. 2012;58(12): Concept paper on predictive biomarker-based assay development in the context of drug development and lifecycle. European Medicines Agency. Published July 20, Accessed August 8, Scheerens H et al. Clin Transl Sci. 2017;10(2): Tajik P et al. Clin Cancer Res. 2013;19(17): Milne CP et al. Biomark Med. 2015;9(1): Jorgensen JT. Trends Cancer. 2016;2(12):

9 Evidências Clínicas para o teste de PD-L1: COMPLEMENTAR

10 Nivolumabe em 2L CPNPC CheckMate 057 Um estudo de fase 3 randomizado, aberto de nivolumab vs docetaxel em CPNPC não escamoso avançado ou metastático previamente tratado 1,2 N=582 Critérios de inclusão CPNPC não escamoso fase IIIb / IV Amostras tumorais pré-tratamento (arquivamento ou recente) para análise de PD- L1 Nivolumabe 3 mg/kg IV q2w Até a progressão, toxicidade limitante ou retirada de consentimento QT anterior baseada em doublet de platina Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w R 1:1 Endpoint primário: OS Endpoint secundário: ORR, PFS, eficácia por expressão de PD-L1, desfechos reportados pelos pacientes. IV, intravenous; NSCLC, non-small cell lung cancer; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1; PFS, progression-free survival; q2w, every 2 weeks; q3w, every 3 weeks; R, randomised. 1. Clinicaltrials.gov. NCT Accessed August 17, Borghaei H et al. N Engl J Med. 2015;373(17):

11 Nivolumabe em 2L CPNPC CheckMate 057: Sobrevida Global na população ITT OS (%) yr OS=39% 1-yr OS=51% Δ12% Nivolumabe (n=292) Docetaxel (n=290) Eventos, n (%) 228 (78) 247 (85) Mediana OS, mo (95% CI) 12.2 ( ) 9.5 ( ) HR (95% CI) 0.75 ( ) 2-yr OS=16% 2-yr OS=29% Δ13% Nivolumabe Docetaxel Números de pacientes em risco: Nivolumabe Docetaxel Tempo (meses) CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; mo, months; Nivo, nivolumab; NSCLC, non-small cell lung cancer; OS, overall survival; yr, year. Borghaei H et al. Poster presentation at ASCO

12 Nivolumabe em 2L CPNPC CheckMate 057: Sobrevida Global ITT e por PD-L1 Mediana de Sobrevida Global port expressão de PD-L1* Median OS (meses) All Patients <1% 1% 5% 10% n ITT Expressão de PD-L Nivolumab Docetaxel HR (95% CI) 0.73 ( ) 0.87 ( ) 0.58 ( ) 0.43 ( ) 0.40 ( ) *Kaplan-Meier estimates, with error bars indicating 95% CIs. PD-L1 expression was assessed using Dako 28-8 pharmdx. For the comparison of the full Kaplan-Meier survival curves for each treatment group. CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; NSCLC, non-small cell lung cancer; NSQ, nonsquamous; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1. Borghaei H et al. N Engl J Med. 2015;373(17):

13 Atezolizumabe em 2L CPNPC POPLAR: Sobrevida global ITT e por PD-L1 20 ITT Expressão de PD-L1 Mediana OS (meses) n Atezolizumabe Docetaxel HR (95% CI) Todos pac 0.73 ( ) TC0 e IC ( ) TC1/2/3 ou IC1/2/ ( ) TC2/3 ou IC2/ ( ) TC3 ou IC ( ) Mediana de Sobrevida Global por expressão de PD-L1* *Kaplan-Meier estimates, with error bars indicating 95% CIs. PD-L1 expression was assessed using Ventana SP142. TC/IC1/2/3 = 1% PD-L1 expression on TC or IC; TC/IC/2/3 = 5% PD-L1 expression on TC or IC; TC/IC3 = 50% PD-L1 expression on TC or 10% PD-L1 expression on IC. For the comparison of the full Kaplan-Meier survival curves for each treatment group. CI, confidence interval; HR, hazard ratio; IC, immune cell; ITT, intent-to-treat; NSCLC, non-small cell lung cancer; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1; TC, tumour cell. Fehrenbacher L et al. Lancet 2016;387:

14 Evidências Clínicas para o teste de PD-L1: SEM NECESSIDADE DE TESTE

15 Nivolumabe em 2L CPNPC CheckMate 017 Estudo randomizado, aberto, de fase 3 de nivolumab vs docetaxel em CPNPC escamoso avançado ou metastático previamente tratado. N=272 Critérios de inclusão 18 anos de idade Estadio IIIb/IV CPNPC escamoso ou doença recorrente após RT ou ressecção cirúrgica Quimioterapia anterior contendo platina ECOG PS 1 FFPE ou lâminas da amostra tumoral (arquivo ou recente) devem estar disponíveis para a avaliação do biomarcador R 1:1 Nivolumabe 3 mg/kg IV q2w Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w Até a progressão, toxicidade limitante ou retirada de consentimento Endpoint primário: OS Endpoint secundário: ORR, PFS ORR, PFS, e OS em PD-L1 + vs PD-L1 subgrupos Qualidade de vida (LCSS) ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; FFPE, formalin-fixed paraffin-embedded; IV, intravenous; LCSS, Lung Cancer Symptom Scale; NSCLC, non-small cell lung cancer; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1; PFS, progression-free survival; pt, platinum; q2w, every 2 weeks; q3w, every 3 weeks; R, randomised; RT, radiotherapy. Clinicaltrials.gov. NCT

16 Nivolumabe em 2L CPNPC CheckMate 017: Sobrevida global na população ITT OS (%) yr OS=24% yr OS=42% Δ18% Nivolumabe (n=135) Docetaxel (n=137) Eventos, n (%) 110 (81) 123 (90) Mediana OS, meses ( ) ( ) (95% CI) HR (95% CI) 0.62 ( ) 2-yr OS=23% Δ15% 2-yr OS=8% Nivolumabe Docetaxel Tempo (meses) CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; mos, months; Nivo, nivolumab; NSCLC, non-small cell lung cancer; OS, overall survival; pts, patients; yr, year. Borghaei H et al. Poster presentation at ASCO

17 Nivolumabe em 2L CPNPC CheckMate 017: Hazard Ratios por expressão de PD-L1 PD-L1 Expressão OS Pacientes, n Nivolumabe Docetaxel HR (95% CI) P value 1% ( ) <1% ( ) 5% ( ) <5% ( ) 10% ( ) <10% ( ) Não quantificado ( ) PD-L1 expressores PD-L1 não-expressores Não quantificado Nivolumabe Docetaxel CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NSCLC, non-small cell lung cancer; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1. Spigel DR et al. Oral presentation at ASCO

18 Nivolumabe em Carcinoma de Células Renais CheckMate 025: Sobrevida global na ITT e por PD-L1 A mediana de OS na ITT foi de 25,0 meses e 19,6 meses nos braços nivolumabe e everolimus, respectivamente Sobrevida Global (probabilidade) PD-L1 <1% PD-L1 1% Everolimus Time (months) Mediana OS (95% CI) Nivolumabe HR (95% CI) Sobrevida Global (probabilidade) Everolimus Time (months) Mediana OS (95% CI) Nivolumabe HR (95% CI) Nivolumabe 27.4 m (21.4 NE) 0.77 Everolimus 21.2 m ( ) ( ) Nivolumabe 21.8 m ( ) 0.79 Everolimus 18.8 m ( ) ( ) *PD-L1 expression was assessed using Dako 28-8 pharmdx. CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent to treat; NE, not estimable; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1; RCC, renal cell carcinoma. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015;373(19):

19 Evidências Clínicas para o teste de PD-L1: COMPENION

20 Pembrolizumabe em 2L CPNPC KEYNOTE-010 Fase 2/3 pembrolizumabe vs docetaxel em 2L+ PD-L1 selecionado CPNPC Pacientes Avançado CPNPC 1 linha de QT* PD-L1 TPS 1% ECOG PS (0 vs 1) Região (Leste Asiático vs não-leste Asiático) PD-L1 status (TPS 50% vs 1% 49%) R 1:1:1 Pembrolizumabe 2 mg/kg IV q3w por 24 meses Pembrolizumabe 10 mg/kg IV q3w por 24 meses Docetaxel 75 mg/m 2 q3w por guidelines locais Tratado até a progressão ou toxicidade inaceitável Endpoints no TPS 50% subgrupo e população TPS 1%: Primário: PFS e OS Secondário: ORR, duração de resposta, segurança *Prior therapy must have included 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy. An appropriate tyrosine kinase inhibitor was required for patients whose tumours had an EGFR sensitizing mutation or an ALK translocation. Added after 441 patients enrolled based on results from KEYNOTE-001 (Garon EB et al. N Engl J Med. 2015;372: ). ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; NSCLC, non-small cell lung cancer; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD, progressive disease; PD-L1, programmed death ligand 1; Pembro, pembrolizumab; PFS, progression-free survival; q3w, every 3 weeks; R, randomised; TPS, tumour proportion score. Herbst RS et al. Lancet. 2016;387(10027):

21 Pembrolizumabe em 2L CPNPC KEYNOTE-010: Sobrevida em pacientes selecionados por PD-L1 OS (%) 1% PD-L1* Pembrolizumabe 2 mg/kg 20 Pembrolizumabe 10 mg/kg 10 Docetaxel Tempo (meses) OS (%) Pembrolizumabe 2 mg/kg Pembrolizumabe 10 mg/kg Docetaxel 50% PD-L1 * Tempo (meses) Pembrolizumabe 2 mg/kg Pembrolizumabe 10 mg/kg Mediana OS (95% CI), mo 10.4 ( ) 12.7 ( ) HR (95% CI) 0.71 ( ) 0.61 ( ) P value < Docetaxel 8.5 ( ) Pembrolizumabe 2 mg/kg Pembrolizumabe 10 mg/kg Mediana OS (95% CI), mo 14.9 (10.4 NR) 17.3 (11.8 NR) HR* (95% CI) 0.54 ( ) 0.50 ( ) P value < Docetaxel 8.2 ( ) *PD-L1 expression was assessed using Dako 22C3 pharmdx. Comparison of pembrolizumab vs docetaxel. CI, confidence interval; HR, hazard ratio; mo; months; NR, not reached; NSCLC, non-small cell lung cancer; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1; TPS, tumour proportion score. Herbst RS et al. Lancet. 2016;387(10027):

22 Pembrolizumabe em 1L CPNPC 50% PD-L1 KEYNOTE-024 Fase 3, randomisado, open-label - pembrolizumabe vs tto de escolha do investigador em pacientes com estadio IV CPNPC e PD-L1 50% 1,2 Critérios de inclusão Estadio IV CPNPC não tratado PD-L1 TPS 50% ECOG PS (0 vs 1) Histologia (escamoso vs nãoescamoso) Região (Leste Asiático vs não- Leste Asiático) R 1:1 Pembrolizumabe 200 mg IV Q3W n=154 Doublet de platina n=151 crossover opcional pembrolizumabe* Endpoint primário: PFS Endpoints secundários: OS, ORR, segurança *To be eligible for crossover, PD had to be confirmed by blinded, independent central radiology review and all safety criteria had to be met. 1L, first line; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; NSCLC, non-small cell lung cancer; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD, progressive disease; PD-L1, programmed death ligand 1; PFS, progression-free survival; PS, performance status; R, randomised; TPS, tumour proportion score. 1. Reck M et al. N Engl J Med. 2016;375(19): Reck M et al. Oral presentation at ESMO LBA8. 22

23 Pembrolizumabe em 1L CPNPC 50% PD-L1 KEYNOTE-024: Sobrevida em pacientes PD-L1( 50%)* PFS (%) Sobrevida Livre de Progressão 62% 50% Pembrolizumabe 100 Quimioterpia 90 80% % 60 72% 15% Tempo (meses) OS (%) Sobrevida Global 70% 54% Pembrolizumabe Quimioterapia Tempo (meses) Mediana PFS, meses HR (95% CI) P value Pembrolizumabe (n=73) Quimioterapia (n=116) 6.0 ( ) <0.001 Mediana OS, meses HR (95% CI) P value Pembrolizumabe (n=44) NR 0.60 Quimioterapia (n=64) NR ( ) *PD-L1 expression was assessed using Dako 22C3 pharmdx. 1L, first line; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; mo, month; NR, not reached; NSCLC, non-small cell lung cancer; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1; PFS, progression-free survival. Reck M et al. Oral presentation at ESMO LBA8. 23

24 Qual teste e qual anticorpo utilizar?

25 Blueprint: Marcação de CélulasTumorais Usando Diferentes Ensaios de PD-L1 % coloração de cél tumorais C SP142 Cél Tumoral 1 SP Casos % coloração de cél tumoral Média de coloração Number of Samples 22C SP142 E1L3N Mean of antibodies IHC, immunohistochemistry; NSCLC, non-small cell lung cancer; OPA, overall percentage agreement; PD-L1, programmed death ligand Hirsch FR et al. J Thorac Oncol. 2016;12(2): Rimm DL et al. JAMA Oncology. 2017;3(8): Adam J et al. Oral presentation at IASLC WCLC PL04.04a. 25

26 Estudos de Concordância Entre os Diferentes Ensaios Batenchuk et al. Study (n=158) 7 Tipo de cels avaliados: TC 28-8 & 22C3 Blueprint Project: Hirsch et al (n=38) 6 Tipo de cels avaliados: TC & IC 28-8, 22C3, SP263 & SP142 Adam J et al. Study (n=41) 5 Tipo de cels avaliados: TC & IC* 28-8, 22C3, SP263 & SP142 Scheel AH et al. Study (n=15) 1 Tipo de cels avaliados: TC and IC* 28-8, 22C3, SP263 & SP142 Estudos de Concordância Analítica Publicados PD-L1 Ratcliffe MJ et al. Study (n=493) 2 Tipo de cels avaliados : TC 28-8, 22C3 & SP263 Rimm D et al. Study (n=90) 3 Tipo de cels avaliados : TC and IC 28-8, 22C3 & SP142 Skov Comparative Study (n=72) 4 Tipo de cels avaliados : TC 28-8 & 22C3 Os anticorpos 28-8, 22C3 e SP263 demonstraram concordância na marcação de PD-L1 * Low concordance was observed for IC assessment 1,5. All assays label immune cells but there is less precision in analytical performance than with tumour cells 6. IC, immune cell; NSCLC, non-small cell lung cancer; PD-L1, programmed death ligand 1; TC, tumour cell. 1. Scheel AH et al. Modern Pathology. 2016;29(10): Ratcliffe MJ et al. Clin Cancer Res doi: / ccr Rimm D et al. Oral presentation at CMSTO Skov B et al. Oral presentation at IASLC WCLC P Adam J et al. Oral presentation at IASLC WCLC PL04.04a. 6. Hirsch FR et al. J Thorac Oncol. 2016;12(2): Batenchuk C et al. Oral presentation at AACR

27 Concordância de Ensaios de PD-L1 Anticorpo PD-L C3 3 SP263 4 Desenvolvedor Dako Dako Ventana Droga Associada Nivolumabe Pembrolizumabe Nivolumabe Pembrolizumabe Durvalumabe Método de avaliação de PD-L1 * % TC % TC % IC and/or TC *All assays score membranous PD-L1 expression at any intensity. IC, immune cell; PD-L1; programmed death ligand 1; TC, tumour cell. 1. Hirsch FR et al. J Thorac Oncol. 2016;12(2): PD-L1 IHC 28-8 pharmdx [instructions for use]. Glostrup, Denmark: Dako Denmark A/S; PD-L1 IHC 22C3 pharmdx [instructions for use]. Glostrup, Denmark: Dako Denmark A/S; VENTANA PD-L1 (SP263) Assay [package insert]. Mannheim, Germany: Ventana Medical Systems, Inc; Cree IA et al. Histopathology 2016;69:

28 Devemos ou não testar? 28

29 Limitações e desafios da técnica

30 Considerações do Teste de PD-L1 Biologia: PD-L1 1-4 heterogeneidade intertumoral e intratumoral Tipo de célula(imune vs tumor vs ambos) Localização (membrana vs citoplasma) Logística: Tecido e processamento 5 Técnica: Ensaio 1,6-11 Arquivado vs fresco Tempo de isquemia Fixador Diferentes anticorpos e plataformas Diferentes thresholds para expressão Variabilidade interobservador vs variabilidade de ensaio PD-L1, programmed death ligand McLaughlin J et al. JAMA Oncol. 2016;2(1): Heskamp S et al. Cancer Res. 2015;75(14): Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4): Chevolet I et al. Melanoma Res. 2015;25(4): Thunnissen E et al. Arch Pathol Lab Med. 2017;[Epub ahead of print] 6. Rimm D et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;147(2): Velcheti V et al. Lab Invest. 2014;94(1): Check W. Cap Today Accessed November Warth A et al. Recent Results Cancer Res. 2015;199: PD-L1 IHC 28-8 pharmdx [package insert]. Carpinteria, CA: Dako North America, Inc.;

31 Desafios para maximização do benefício dos pacientes Número de indivíduos Resultados dos Pacientes Respondedores Não-respondedores Resultado do Teste Quantitativo Graphic for illustrative purposes only. Green G. Oral presentation at RAPS 2016.

32 Complexidade Biológica: Heterogeneidade Intratumoral A expressão de PD-L1 pode variar dentro da mesma amostra 1-3 A expressão de PD-L1 pode variar até quatro vezes em diferentes áreas da mesma biópsia 4 IHC = immunohistochemistry; PD-L1 = programmed death ligand McLaughlin J et al. JAMA Oncol. 2015;2(1) Rimm D et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;147(2): Velcheti V et al. Lab Invest. 2014;94(1): Wimberly H et al. Cancer Immunol Res. 2015;3(4): Phillips T et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2015;23(8):

33 Complexidade Biológica: Heterogeneidade Intertumoral Melanoma primário Meta Linfonodo Meta cerebral Adapted from Madore et al. 2 Usando o anticorpo 28-8 pharmdx, observou-se 30% de discordância em 20 pares de tecidos primários versus metastáticos correspondentes 3 *Includes metachronous lesions. IC = immune cell; IHC = immunohistochemistry; NSCLC = non-small cell lung cancer; PD-L1 = programmed death ligand 1; TC = tumor cell. 1. Spigel DR et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting Madore J et al. Pigment Cell Melanoma Res. 2015;28(3): Phillips T et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2015;23(8):

34 Complexidade Logística Parâmetros Recomendação Tempo de isquemia fria Até 30 min, não ultrapassar 1h Fixador Formol tamponado 10% Tempo de fixação (biópsia) 6 a 48h Preparação Parafina, cortes de 3 a 5µm Tempo de armazenamento Menos de 3 anos para PD-L1 Condições de armazenamento Proteger da luz, calor e umidade Decalcificação EDTA, se necessário IASLC ATLAS OF PD-L1 IMMUNOHISTOCHEMISTRY TESTING IN LUNG CANCER

35 Teste de PD-L1 70% PD-L1 expression Stained images from PD-L1 IHC 28-8 pharmdx with permission from Dako Denmark A/S. * Please ensure you are viewing in presentation mode. PD-L1 = programmed death ligand 1. Dako Denmark A/S, a subsidiary of Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, California, USA. All rights reserved. 35

36 Benefício nos pacientes negativos

37 Benefício negativos vs positivo Borghaei H, et al. N Engl J Med 2015;373:

38 OS by PD-L1 Expression CheckMate 057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSQ NSCLC OS (%) Nivolumab Docetaxel 1% PD-L1 Expression Median OS, mo Nivo (n = 123) Doc (n = 123) Events, n HR (95% CI) 0.59 (0.43, 0.82) Months 27 OS (%) Nivolumab Docetaxel <1% PD-L1 Expression Median OS, mo Nivo (n = 108) Doc (n = 101) Events, n HR (95% CI) 0.90 (0.66, 1.24) Months 27 Based on a March 18, 2015 database lock Paz-Arez L, et al. Presented at the American Society of Clinical Oncology 2015 Annual Meeting; May 29 June 2, 2015; Chicago, IL, USA. 38

39 3-Month Landmark Analysis of OS CheckMate 057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSQ NSCLC ITT Population 1 Alive at 3 Months All Patients Alive at 3 Months Patients With <1% PD-L1 Expression OS (%) Nivolumab Docetaxel Nivo (n = 292) Doc (n = 290) Median OS, mo Events, n HR (96% CI) 0.73 (0.59, 0.89) Nivo (n = 232) Doc (n = 244) Median OS, mo Events, n HR (95% CI) 0.59 (0.47, 0.74) Nivo (n = 82) Doc (n = 87) Median OS, mo Events, n HR (95% CI) 0.66 (0.45, 0.97) Months Months Months Based on a March 18, 2015 database lock 1. Borghaei H, et al. N Engl J Med 2015;373:

40 Single Baseline Characteristics by OS With Nivolumab CheckMate 057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSQ NSCLC Patients with factor in OS subgroup (%) <3 mo from last TX OS 3 months PD best resp. No maint. TX OS >3 months >5 sites with lesions Bone mets Liver mets Current/ former Never 0 1 <1% 1% 5% 10% Prior therapy Baseline disease site Smoking status ECOG PS PD-L1 expression a EGFR mut.-pos. Based on a March 18, 2015 database lock a Percentages of patients are based on numbers of patients with quantifiable PD-L1 expression at baseline maint. = maintenance; mets = metastases; mut. = mutation; pos. = positive; resp. = response; TX = treatment 40

41 Poplar Fehrenbacher, et al. Lancet

42 Overall Survival across PD-L1 Expression Subgroups in OAK TC0 and IC0 Subgroup 42 a Stratified HRs for ITT and TC1/2/3 or IC1/2/3. Unstratified HR for other PD-L1 subgroups. TC0 and IC0, PD-L1 expression on <1% TC and IC; TC1/2/3 or IC1/2/3, 1% TC or IC; TC2/3 or IC2/3, 5% TC or IC; TC3 or IC3, 50% TC or 10% IC. IC, tumor-infiltrating immune cell; TC, tumor cell. Barlesi F, et al. ESMO 2016; Rittmeyer A, et al. Lancet, Gadgeel S, et al. 22C3 vs SP142 in OAK

43 O que gostaríamos de saber Porque o teste PD-L1 é obrigatório para uma droga e não para a outra? Pois as drogas tiveram estudos desenhados de maneira diferente Qual anticorpo deve ser utilizado para a análise? Não faz diferença Devemos ou não testar? Sim, mas lembrando que a não expressão não deve ser associada a não benefício! IC, immune cell; LDT, laboratory derived test; NSCLC, non-small cell lung cancer; PD-L1, programmed death ligand 1; TC, tumour cell 1. Hirsch FR et al. J Thorac Oncol. 2016;12(2): Rehman JA et al. Mod Pathol March ; 30(3): Rimm DL et al. JAMA Oncology. 2017;3(8):

44 Obrigada! 44