RELATÓRIO DE AVALIAÇÃO PRÉVIA DO MEDICAMENTO PARA USO HUMANO EM MEIO HOSPITALAR

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1 RELATÓRIO DE AVALIAÇÃO PRÉVIA DO MEDICAMENTO PARA USO HUMANO EM MEIO HOSPITALAR DCI nivolumab N.º Registo Nome Comercial Apresentação/Forma Farmacêutica/Dosagem PVH PVH com IVA Titular de AIM Frasco de 4 ml de concentrado para solução para perfusão doseado a 10 mg/ml Opdivo Frasco de 10 ml de concentrado * * para solução para perfusão doseado a 10 mg/ml * Os preços foram comunicados aos Hospitais do Serviço Nacional de Saúde Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Data do relatório: 25/03/2019 Data de autorização de utilização: 11//03/2019 Duração da autorização de utilização 2 anos Estatuto quanto à dispensa Medicamento Sujeito a Receita Médica Restrita, alínea a) do Artigo 118º do Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de agosto Medicamento órfão: Sim Não Classificação Farmacoterapêutica: 16.3 Imunomoduladores Código ATC: L01XC Monoclonal antibodies Indicações Terapêuticas constantes do RCM: Melanoma OPDIVO em monoterapia ou em associação com ipilimumab é indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático) em adultos. Em doentes com expressão reduzida de PD-L1 tumoral, foi estabelecido um aumento da sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevivência global (OS) para a associação de nivolumab com ipilimumab, em relação a nivolumab em monoterapia (ver secções 4.4 e 5.1). Tratamento adjuvante do melanoma OPDIVO em monoterapia está indicado no tratamento adjuvante de melanoma em adultos, com envolvimento de gânglios linfáticos ou doença metastática que foram submetidos a ressecção completa (ver secção 5.1). Cancro do Pulmão de Células Não-Pequenas (CPCNP) OPDIVO em monoterapia é indicado para o tratamento do cancro do pulmão de células não-pequenas (CPCNP), localmente avançado ou metastático, após quimioterapia prévia em adultos. Carcinoma de Células Renais (CCR) OPDIVO em monoterapia é indicado para o tratamento do carcinoma de células renais avançado após terapêutica prévia em adultos. OPDIVO em associação com ipilimumab é indicado no tratamento de primeira linha de doentes adultos com carcinoma de células renais avançado de risco intermédio/baixo (ver secção 5.1). Linfoma de Hodgkin clássico (LHc) M-APH-003/6 1 / 8

2 OPDIVO em monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma de Hodgkin clássico refratário ou recidivante, após transplante autólogo de progenitores hematopoiéticos (TAPH) e tratamento com brentuximab vedotina. Carcinoma de Células Escamosas da Cabeça e Pescoço (CCECP) OPDIVO em monoterapia é indicado para o tratamento do carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço recorrente ou metastático em adultos, quando existe progressão durante ou após terapêutica baseada em platina (ver secção 5.1). Carcinoma Urotelial (CU) OPDIVO em monoterapia é indicado para o tratamento do carcinoma urotelial em adultos, localmente avançado ou metastático, após falência terapêutica prévia de regime contendo platina. Indicações terapêuticas para as quais foi solicitada avaliação - Tratamento em monoterapia do carcinoma de células renais avançado após terapêutica prévia em adultos. Indicações terapêuticas para as quais esta avaliação é válida - nivolumab no tratamento de doentes com carcinoma das células renais avançado, histologia de células claras, após terapêutica prévia que cumpram os seguintes critérios: tenham recebido como terapêutica prévia de primeira linha terapêutica antiangiogénica; não tenham recebido mais do que uma linha de terapêutica sistémica prévia. Nota: Algumas informações respeitantes ao medicamento podem ser revistas periodicamente. Para informação atualizada, consultar o Infomed. 1. CONCLUSÕES DA AVALIAÇÃO De acordo com a avaliação farmacoterapêutica, existe indicação de benefício adicional considerável do nivolumab face ao comparador everolímus no tratamento de doentes com carcinoma das células renais avançado, histologia de células claras, após terapêutica prévia que cumpram os seguintes critérios: tenham recebido como terapêutica prévia de primeira linha terapêutica antiangiogénica; não tenham recebido mais do que uma linha de terapêutica sistémica prévia. Na avaliação económica, os valores custo-efetividade incrementais associados à introdução do medicamento Opdivo (nivolumab) no arsenal terapêutico, assim como os resultados do impacto orçamental, foram considerados aceitáveis, depois de negociadas condições para utilização pelos hospitais e entidades do SNS, tendo em atenção as caraterísticas específicas do medicamento e da doença em causa. 2. AVALIAÇÃO FARMACOTERAPÊUTICA Propriedades farmacológicas Nivolumab é um anticorpo monoclonal humano de imunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb), que se liga aos recetores de morte programada-1 (PD-1) e bloqueia as interações com PD-L1 e PD-L2. O recetor PD-1 é um regulador negativo da atividade das células T que demonstrou estar envolvido no controlo das respostas imunitárias das células T. A ligação do recetor PD-1 aos ligandos PD-L1 e PD-L2, que são expressos em células apresentadoras de antigénios e podem ser expressos por células tumorais ou outras M-APH-003/6 2 / 8

3 células no microambiente tumoral, resulta na inibição da proliferação de células T e secreção de citocina. Nivolumab potencia as respostas das células T, incluindo respostas antitumorais, através do bloqueio da ligação do PD-1 aos ligandos PD-L1 e PD-L2. Em modelos de ratinhos singeneicos, o bloqueio da atividade PD-1 resultou numa diminuição do crescimento do tumor. A associação de nivolumab (anti-pd1) e ipilimumab (anti-ctla-4) mediou resultados de inibição na melhoria das respostas antitumorais no melanoma metastático. Em modelos tum orais de ratinhos singeneicos, o bloqueio duplo de PD-1 e CTLA-4 resultou em atividade antitumoral sinérgica. Para informação adicional sobre o perfil farmacológico e farmacocinético, consultar o RCM disponível no Infomed. Comparador selecionado Everolímus Opção terapêutica utilizada na prática clínica. Foi submetido o estudo CheckMate-025, multicêntrico, de fase 3, randomizado, aberto, controlado com everolímus, que incluiu 821 doentes com diagnóstico de carcinoma renal de células claras, expostos a tratamento prévio com um ou dois regimes de terapia antiangiogénica, avançados. Os doentes foram alocados a nivolumab (n= 410), ou a everolímus (n= 411). Valor terapêutico acrescentado Foram incluídos doentes com 18 ou mais anos de idade, com carcinoma renal de células claras confirmado histologicamente, doença mensurável de acordo com o RECIST, que tenham recebido um ou dois regimes de terapia antiangiogénica prévia, não ter recebido mais do que 3 regimes de terapia sistémica prévia (incluindo citocinas e quimioterapia citotóxica), apresentarem progressão da doença durante ou após o último regime de tratamento e nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo. Todos os doentes apresentavam um estado de performance de Karnofsky pelo menos 70 na altura da entrada do estudo. Os doentes foram excluídos se apresentavam metástases do sistema nervoso central, tratamento prévio com um inibidor mtor ou uma condição que requeira o tratamento com glucocorticoides. O outcome primário do estudo foi a sobrevivência global. Os outcomes secundários definidos foram a taxa de resposta objetiva, a sobrevivência livre de progressão, a associação entre a sobrevivência global e a expressão tumoral de PD-L1, e a incidência de eventos adversos. A qualidade de vida foi avaliada pelo score Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms (KFSI-DRS). M-APH-003/6 3 / 8

4 A duração mediana do tratamento foi de 5,5 meses (<0,1 a 29,6) com nivolumab e 3,7 meses (0,2 a 25,7) com everolímus. Foi reduzida a dose em 26% dos doentes no grupo do everolímus. Continuaram o tratamento após a progressão da doença 44% dos doentes no grupo do nivolumab e 46% no grupo do everolímus. Receberam terapêutica sistémica subsequente 55% dos doentes no grupo do nivolumab e 63% dos doentes no grupo do everolímus. A sobrevivência global apresentou uma mediana de 25,0 meses (IC de 95%, 21,8 a não atingido) no braço do nivolumab e 19,6 meses (IC de 95%, 17,6 a 23,1) no braço do everolímus. O HR para a sobrevivência global foi de 0,73 (IC a 98,5%, 0,57 a 0,93), p=0,002. (Figura 2) Figura 1: Sobrevvência global O benefício da sobrevivência global foi também determinado para vários subgrupos predefinidos, sendo superior para o nivolumab de forma estatisticamente significativa na maioria dos subgrupos (Figura 2). Nenhuma das interações determinadas pelo teste de interação de Cox foi estatisticamente significativa. M-APH-003/6 4 / 8

5 Figura 2: Sobrevivência global por subgrupos A mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 4,6 meses (IC 95%, 3,7 a 5,4) no grupo do nivolumab e 4,4 meses (IC 95%, 3,7 a 5,5) no grupo do everolímus, HR de 0,88 (IC a 95%, 0,75 a 1,03), p=0,11 (Figura 3). Figura 3: Sobrevivência livre de progressão A taxa de resposta objetiva foi de 25% no grupo do nivolumab e 5% no grupo do everolímus. A diferença entre os 2 grupos foi estatisticamente favorável ao nivolumab com um OR de 5,98 (IC a 95% de 3,68 a 9,72), p<0,001. A tabela 1 mostra os resultados referentes à resposta à terapêutica. M-APH-003/6 5 / 8

6 Tabela 1: Resposta à terapêutica Nos 181 (24%) doentes com expressão de PD-L1 1% a sobrevivência global foi de 21,8 meses (IC 95%, 16,1 a 28,1) no grupo do nivolumab e 18,8 meses (IC 95%, 11,9 a 19,9) no grupo do everolímus, não existindo diferença significativa entre os grupos HR 0,79 (IC 95%, 0,73 a 1,17). Nos 575 (76%) doentes com expressão de PD-L1 < 1% a sobrevivência global foi de 27,4 meses (IC 95%, 21,4 a não atingido) no grupo do nivolumab e 21,2 meses (IC 95%, 17,7 a 26,2) no grupo do everolímus, existindo diferença significativa entre os grupos favorável ao nivolumab HR 0,77 (IC 95%, 0,60 a 0,97). A qualidade de vida avaliada pelo questionário FKSI-DRS foi avaliada em 80% ao longo do primeiro ano do estudo. As alterações da mediana a partir do valor basal de 31,0 aumentaram no grupo do nivolumab ao longo do tempo (sendo o aumento máximo da mediana de 3,0 pontos), existindo uma diferença estatisticamente significativa (p<0,05) em comparação com o everolímus (sendo a variação máxima da mediana do score de - 3,0 pontos). Ocorreram eventos adversos em 79% dos doentes do grupo do nivolumab e 88% no grupo do everolímus. Os eventos adversos grau 3 e 4 foram menos comuns no grupo do nivolumab (19% vs 37%). A descontinuação por eventos adversos ocorreu em 8% dos doentes do grupo do nivolumab e 13% no grupo do everolímus. Não ocorreu nenhuma morte no grupo do nivolumab relacionada com a terapêutica e ocorreram 2 no grupo do everolímus. A tabela 2 mostra os eventos adversos mais frequentes. M-APH-003/6 6 / 8

7 Tabela 2: Eventos adversos mais frequentes Concluiu-se assim, que existe indicação de benefício adicional considerável do nivolumab no tratamento de doentes com carcinoma das células renais avançado, histologia de células claras, após terapêutica prévia que cumpram os seguintes critérios: Tenham recebido como terapêutica prévia de primeira linha terapêutica antiangiogénica; Não tenham recebido mais do que uma linha de terapêutica sistémica prévia. Na subpopulação de doentes após a realização de 2 linhas prévias de terapêutica antiangiogénica não foi demonstrada a existência de valor terapêutico acrescentado do nivolumab, sendo o HR de sobrevida global em comparação com o everolimus de 0,89 (IC 95% 0,61 a 1,29). Na subpopulação de doentes com 3 linhas de tratamento prévio e nos doentes que não realizaram em primeira linha terapêutica antiangiogénica não existem dados disponíveis no estudo CheckMate AVALIAÇÃO ECONÓMICA Nivolumab vs. Everolímus Termos de comparação As consequências foram medidas em termos de anos de vida e de anos de vida ganhos ajustados pela qualidade de vida. Tipo de análise Análise de custo efetividade e custo-utilidade M-APH-003/6 7 / 8

8 Vantagem económica De acordo com as conclusões farmacoterapêutica e farmacoeconómica, e atendendo aos resultados de custo efetividade incremental e do impacto orçamental, que foram considerados aceitáveis, depois de negociadas condições para utilização pelos hospitais e entidades do SNS, tendo em atenção as características específicas do medicamento e da doença em causa, admite-se a utilização do medicamento em meio hospitalar. 4. CONDIÇÕES CONTRATUAIS O acesso do medicamento ao mercado hospitalar foi objeto de um contrato entre o INFARMED I.P. e o representante do titular de AIM, ao abrigo do disposto no artigo 6.º do Decreto-Lei n.º 97/2015, de 1 de junho na sua redação atual. 5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. EPAR do medicamento Opdivo 2. Resumo das características do medicamento everolímus 3. Motzer RJ et al. Nivolumab versus Everolímus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. NEJM 2015; 373 (19): M-APH-003/6 8 / 8