ANEXO I CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A RECUSA APRESENTADOS PELA EMEA

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1 ANEXO I CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A RECUSA APRESENTADOS PELA EMEA

2 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE ERBITUX NO CPNPC O cetuximab é um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico direccionado contra o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR - epidermal growth factor receptor). As vias de sinalização do EGFR estão implicadas no controlo da sobrevivência celular, progressão do ciclo celular, angiogénese, migração celular e invasão/metástase celular. O cetuximab liga-se ao EGFR com uma afinidade superior à dos ligandos endógenos. O cetuximab bloqueia a ligação dos ligandos endógenos ao EGFR, o que provoca a inibição da função do receptor, além de induzir a internalização do EGFR, o que pode levar à diminuição dos receptores disponíveis na superfície celular. O cetuximab também dirige as células efectoras imunitárias citotóxicas para as células tumorais que expressam EGFR (citotoxicidade mediada por células dependente do anticorpo, ADCC). O Erbitux está indicado para o tratamento de doentes com cancro colorectal metastático KRAS não mutado, e com expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) em associação com quimioterapia em monoterapia em doentes que não responderam a tratamentos que incluíram irinotecano e/ou oxaliplatina e em intolerantes ao irinotecano. Uma indicação para o carcinoma pavimentocelular da cabeça e pescoço (CPCP) foi inicialmente aprovada em Setembro de 2006 e subsequentemente alargada em Novembro de 2008 do seguinte modo: o Erbitux está indicado para o tratamento de doentes com carcinoma pavimentocelular da cabeça e pescoço em associação com radioterapia para a doença localmente avançada em associação com a quimioterapia à base de compostos de platina na doença recorrente e/ou metastática. O Erbitux é administrado por via intravenosa, uma vez por semana. O presente documento é um pedido relativo a uma indicação para o CPNPC, originalmente proposto como: o Erbitux está indicado para o tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma do pulmão de não-pequenas células avançado ou metastático, com expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), em associação com a quimioterapia à base de compostos de platina. Há muito que os regimes duplos à base de compostos de platina são considerados a terapêutica padrão nos doentes com CPNPC avançado. Contudo, recentemente, o bevacizumab foi autorizado como terapêutica adjuvante nos doentes com CPNPC de células não-escamosas. O bevacizumab é a única terapêutica direccionada que foi aprovada em associação com CTX para o tratamento de primeira linha do CPNPC de células não-escamosas. No momento da aprovação (finais de 2007), foi comunicado um prolongamento estatisticamente significativo do parâmetro de avaliação final mais relevante, o tempo de SG (sobrevida global), para o CPNPC no caso da associação de 15 mg/kg de bevacizumab com carboplatina + paclitaxel (HR 0,79, diferença na SG mediana de 2 meses). Mais recentemente, dados apresentados no encontro ESMO em Setembro de 2008 vieram mostrar que a adição de 7,5 ou 15 mg/kg de bevacizumab a cisplatina + gemcitabina não resultou num benefício estatisticamente significativo em termos de sobrevida (HR 0,93 para 7,5 mg/kg e 1,03 para 15 mg/kg bevacizumab, diferenças medianas, 0,5 e 0,3 meses, respectivamente). Procedeu-se à realização de estudos confirmatórios de grandes dimensões com erlotinib e gefitinib (inibidores das tirosinacinases do EGFR) como adjuvantes dos regimes à base de platina, sem qualquer actividade adjuvante discernível numa população não seleccionada. O presente pedido refere-se à utilização do cetuximab como adjuvante nos regimes duplos padrão à base de compostos de platina. No maior ensaio apresentado (FLEX), concebido para demonstrar um benefício do cetuximab adjuvante em termos de sobrevida, foi comprovada a ocorrência de um efeito pequeno (HR 0,90) mas

3 ligeiramente significativo (p = 0,044). Uma análise post-hoc, que excluiu os doentes de etnia asiática devido à hoje bem conhecida e bem caracterizada biologia tumoral diferente a nível de grupo, resultou num valor p de 0,003. Numa análise agregada de todos os estudos e que incluiu todos os doentes, o valor p correspondeu a 0,010. O estudo CA foi concebido para mostrar um benefício de sobrevida sem progressão (SSP), tendo sido o único estudo com uma verificação independente da progressão tumoral. Com base na revisão independente, este estudo não atingiu os seus objectivos (p = 0,24), embora os resultados tenham sido estatisticamente significativos com base nos dados do investigador e numa análise posthoc do tempo decorrido até à falha do tratamento. Nenhum dos outros estudos apresentou um efeito estatisticamente significativo. Numa análise de dados agregados, os resultados foram ligeiramente significativos (0,036). Foi também demonstrada de forma convincente a existência de uma taxa de resposta aumentada nos estudos individuais, incluindo no CA225099, ou seja, o estudo com verificação independente. O benefício documentado para o doente em termos de sobrevida é pequeno, HR 0,9, correspondendo a um benefício mediano de 1+ meses (análise de dados agregados). Os resultados mais favoráveis foram os observados nos caucasianos no estudo FLEX (HR 0,8, o que corresponde a um benefício mediano de 2 meses, calculado a partir do HR). Conforme referido acima, devido às incertezas quanto à SSP, o benefício a nível da SSP é difícil de calcular. O benefício modesto do Erbitux foi constatado em subgrupos histológicos, incluindo doentes com CPNPC e histologia de não-adenocarcinoma. Neste subgrupo, os resultados a nível da sobrevida são ligeiramente melhores (HR 0,83 vs. 0,93), ao passo que a SSP é extremamente semelhante (HR 0,89 vs. 0,90), ou seja, não-convincente no que se refere à actividade diferencial. Contudo, neste grupo de doentes, não existe qualquer medicamento autorizado que tenha mostrado um benefício de sobrevida adicional relativamente à terapêutica padrão. O perfil de tolerabilidade/toxicidade do cetuximab é considerado como estando relativamente bem caracterizado, também como terapêutica adjuvante de diversos regimes quimioterapêuticos. As reacções adversas muito frequentes e frequentes com importância para a tolerabilidade incluem reacções cutâneas, diarreia, mucosite, náuseas, fadiga, etc. As menos frequentes, mas severas e graves, incluem febre neutropénica e outras complicações infecciosas, complicações tromboembólicas, efeitos cardíacos, desidratação e reacções severas ligadas à perfusão, que podem ser fatais. É amplamente aceite que o campo de tratamento do CPNPC se caracteriza por pequenos passos no sentido de uma maior eficácia, sendo o cetuximab o único entre os medicamentos autorizados que possui efeitos adjuvantes documentados a nível da sobrevida nos doentes com tumores de histologia não-adenocarcinoma. O benefício de sobrevida documentado é, sem dúvida alguma, pequeno. O risco associado à utilização adjuvante do cetuximab está devidamente caracterizado, de modo que pode e deve influenciar a decisão quanto a tratar ou não um determinado doente com cetuximab. Infelizmente, os biomarcadores ou as características clínicas (diferentes das geralmente aplicáveis) não podem ser utilizados para guiar esta decisão. O titular da AIM envidou esforços significativos para identificar importantes marcadores clínicos e biológicos e, assim, seleccionar doentes com resposta provável ao tratamento com cetuximab+quimioterapia. Apesar desse esforço, não foi possível identificar marcadores fiáveis. As amostras adequadas só estiveram disponíveis num subconjunto variável de doentes, menos de 30 % no caso de determinadas análises, e a verdade é que o resultado em termos de sobrevida global (SG) para tais subconjuntos nem sempre foi comparável à população em geral. O exantema cutâneo (e provavelmente diarreia) é um efeito secundário do cetuximab muito frequente e habitualmente perturbador, ainda que associado a um desenlace favorável. Na medida em que se trata de um efeito que ocorre durante o tratamento, não é possível afirmar que seja um sinal de previsão do benefício da terapêutica, embora se trate de um sinal de um bom prognóstico. Tal reveste-

4 se de alguma importância para o doente submetido a terapêutica que apresenta estes efeitos secundários. O aumento dos efeitos adversos graves nos braços do cetuximab não é considerado insignificante. No estudo , pelo menos um efeito adverso grave (EAG) foi comunicado por 56 % vs. 42 % dos doentes. Neutropenia febril 18 % 12 % EAG gastrointestinais 7 % 5 % Deterioração da saúde física em geral 3,5 % 0,7 % Metabolismo e nutrição (sobretudo desidratação) 5 % 2 % A incidência dos efeitos cardíacos de grau 3/4 no tratamento com o cetuximab é maior nos doentes com idade > 65 anos com antecedentes cardíacos. Em conclusão, nos ensaios apresentados, o benefício calculado do cetuximab associado como terapêutica adjuvante à quimioterapia padrão em termos de sobrevida é considerado modesto (HR 0,9) e não relevante em termos estatísticos à luz dos efeitos não convincentes em termos de SSP. Considera-se que os benefícios documentados não são superiores às questões de tolerabilidade e segurança, incluindo um risco aumentado de EAG e EA de grau 4 nos estudos CA e EMR O CHMP recusou as alterações introduzidas na Autorização de Introdução no Mercado com base nos seguintes fundamentos: Nos ensaios apresentados, o benefício calculado do cetuximab associado como terapêutica adjuvante à quimioterapia padrão em termos de sobrevida é considerado modesto (HR 0,9) e não relevante em termos estatísticos à luz dos efeitos não convincentes em termos de SSP. Considera-se que os benefícios documentados não são superiores às questões de tolerabilidade e segurança, incluindo um risco aumentado de EAG e EA de grau 4 nos estudos CA e EMR Apesar de um programa de estudos alargado e abrangente que analisa a utilização do cetuximab como terapêutica adjuvante dos regimes duplos padrão à base de compostos de platina no tratamento de primeira linha dos doentes com CPNPC, do ponto de vista estatístico e clínico, o benefício documentado está situado no limite da significância, não sendo superior ao risco. Em resposta ao parecer negativo do CHMP, o Requerente apresentou um pedido de reexame dos fundamentos de segurança e eficácia, que são discutidos abaixo. Devido à redução progressiva da função dos órgãos e às co-morbilidades dependentes da idade que afectam o estado funcional, a saúde em geral e os sintomas tumorais, a toxicidade devida à terapêutica anti-neoplásica é referida como sofrendo um agravamento nos doentes com idade 65 anos. De acordo com a norma orientadora ICH E7 (estudos de fundamentação para populações especiais: geriátrica) e em consonância com a prática actual, os protocolos de estudos clínicos para o cetuximab no CPNPC definiram duas sub-populações por idade: indivíduos com idade inferior a 65 anos e indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos. Consequentemente, o Requerente realizou análises de segurança adicionais por faixa etária (doentes mais novos, definidos como tendo uma idade <65 anos, e doentes idosos, definidos como tendo uma idade 65 anos) e, na sequência destas, análises de eficácia por faixa etária, com o intuito de reavaliar o perfil de risco/benefício do cetuximab no CPNPC. Estas análises incluíram uma avaliação da adequação do uso dos 65 anos como ponto de corte. De acordo com a proposta apresentada pelo Titular da AIM, com base na análise de subgrupos, o perfil de benefício/risco é mais favorável para os doentes com idade <65 anos, devido a menos casos de mortes por toxicidade no início do ensaio observados nos indivíduos com idade 65 anos.

5 Aceita-se que, entre os indivíduos com idade <65 anos, ocorrem menos mortes precoces mas, globalmente, a % absoluta de EAG é semelhante entre os indivíduos com idade <65 anos e a população total. Foi proposta a inclusão de advertências adequadas na secção 4.4 do RCM. Pode ser considerado biologicamente plausível que um subgrupo destes indivíduos seja constituído por doentes idosos fragilizados, em maior risco de poderem sofrer toxicidades fatais relacionadas com o tratamento com o cetuximab, o que faz mudar o perfil B/R no sentido negativo neste subgrupo de doentes. De um modo geral, a idade constitui um factor de prognóstico importante que é diariamente tomado em conta pelos oncologistas e hematologistas. É um facto bem conhecido que os regimes de tratamento intensivos são mal tolerados pelas populações idosas com inúmeras co-morbilidades e que uma definição adequada dos limites etários desempenha um papel importante na selecção das opções de tratamento e no planeamento dos ensaios clínicos relativos a diversas malignidades como, por exemplo, LMA e mieloma múltiplo (talidomida indicada nos doentes com idade 65 anos). Como tal, é possível que exista uma justificação biológica por detrás de um perfil B/R melhorado nos doentes mais jovens tratados com o cetuximab. Embora seja, obviamente, discutível se o limite deve corresponder a 65 anos de idade, esta decisão baseou-se numa subdivisão pré-especificada da população do estudo no protocolo e numa análise post-hoc da idade como variável contínua vs. resultado, que mostra que os 65 anos constituíram o ponto de cut-off ideal. Com base nos resultados do ensaio, este ponto de cut-off é considerado apenas como informação de suporte para os médicos assistentes. Contudo, é necessário sublinhar que as análises post-hoc de subgrupos foram realizadas com o objectivo de melhorar o perfil de benefício-risco numa subpopulação identificada, essencialmente através da redução do número de efeitos adversos graves iniciais, que se supõe terem exercido um efeito nocivo a nível da SG. As análises post-hoc de subgrupos devem ser interpretadas com precaução; mais precisamente, é difícil perceber se um subgrupo foi identificado como tendo uma melhor relação eficácia / segurança porque os doentes responderam realmente melhor ao tratamento ou se foi apenas por mero acaso. Em qualquer ensaio clínico, alguns subgrupos parecem ter, artificialmente, melhores resultados do que a população geral de doentes apenas por mero acaso. As considerações mais importantes sobre se este tipo de análise pode ser aceite incluem a plausibilidade biológica de encontrar uma melhor resposta no subgrupo e a consistência das provas do efeito melhorado nas diferentes fontes de prova (ensaios) fornecidas. Ao examinar os dados da SG nos dois ensaios principais, relativamente ao ensaio 046, os indivíduos com idade <65 anos apresentam uma diferença de 1,5 meses, com um índice de causalidade (HR hazard ratio) ligeiramente mais baixo do que a população ITT. No que respeita ao ensaio -099, a SG (parâmetro de avaliação final secundário) nos indivíduos com idade <65 anos é de 0,5 meses (em comparação com 1,3 meses para a população ITT), com um HR maior do que na população ITT. Os dados da SSP para o grupo com idade <65 anos em cada um dos ensaios controlados de grandes dimensões são menos convincentes do que os dados da SSP relativos à população ITT. Antes de uma Explicação Oral, foi pedido ao Titular da AIM que apresentasse por escrito curvas de sobrevida para os doentes com idade < e > 65 anos, para as curvas da SSP dos dois estudos aleatorizados do carcinoma da cabeça e pescoço, para o estudo 046, em doentes caucasianos, com resposta, com idade < e > 65 anos. As análises apresentadas forneceram uma explicação possível da observação inicial de não separação da parte inicial das curvas na população ITT. Durante uma Explicação Oral no CHMP, o Titular da AIM centrou-se nas seguintes questões: A indicação proposta baseia-se numa análise post-hoc de subgrupos que não se destinou a ser a base da confirmação da eficácia. O Titular da AIM discutiu se esta abordagem é estatisticamente robusta, tendo em conta a plausibilidade biológica das hipóteses nas quais a proposta se baseia e a aparente falta de consistência dos efeitos neste subgrupo, nos dois ensaios fundamentais. O Titular da AIM também apresentou curvas de SSP relativas ao estudo 046 em doentes caucasianos com idade < e > 65 anos.

6 É de particular interesse procurar uma validação externa da hipótese de que a idade e as comorbilidades ligadas ao tabaco foram responsáveis por esta toxicidade noutras indicações. Dadas as semelhanças a nível dos factores de risco, estilo de vida e co-morbilidades resultantes, a comparação entre os doentes com CPNPC e CPCP (carcinoma pavimentocelular da cabeça e pescoço) foi considerada muito pertinente para esta finalidade. O Titular da AIM analisou estes dados e apresentou um resumo do número absoluto de mortalidade total e dos eventos de grau 3 e 4 nos doentes com CPCP. O requerente forneceu as curvas de sobrevida dos doentes com idade < e > 65 anos relativas aos dois estudos aleatorizados do carcinoma da cabeça e pescoço. Além disso, foram apresentadas uma comparação e uma discussão da avaliação de B/R do cetuximab em doentes idosos com CPCP e CPNPC, respectivamente. O benefício calculado do cetuximab como terapêutica adjuvante da quimioterapia padrão em termos de sobrevida nos indivíduos com idade <65 anos é considerado modesto (HR 0,86) e não relevante em termos estatísticos, além de não ser considerado superior aos problemas a nível de tolerabilidade e segurança. De acordo com a análise de subgrupos (tanto na população ITT total, como nos doentes com idade < 65 anos), os doentes com carcinoma pavimentocelular (CP) são aparentemente os que mais beneficiam do tratamento adjuvante com cetuximab. O Titular da AIM considerou que a toxicidade excessiva nos indivíduos com idade >65 anos estava relacionada com as co-morbilidades, em resultado do consumo de tabaco. O Titular da AIM também discutiu o perfil de benefício-risco do cetuximab no subgrupo de doentes com CP, que representam uma importante necessidade médica ainda por satisfazer, tendo em conta que o CP do pulmão é, em grande medida, uma doença dos mais idosos com um historial de tabagismo. Após a explicação oral, o CHMP concluiu que: A dimensão do efeito em termos de sobrevida global, conforme calculado a partir das análises post-hoc de subgrupos, não é consistente nos diversos ensaios e não é fundamentada por uma melhoria da sobrevida sem progressão. Mesmo num subconjunto proposto de doentes com idade <65 anos, o efeito observado tem, na melhor das hipóteses, um significado clínico muito modesto e, devido a questões metodológicas, à multiplicidade e à possibilidade de introdução de desvios, não é considerado fiável para se determinar a eficácia ou segurança clínicas. A toxicidade (exantema cutâneo, diarreia) permaneceu significativa, ainda que bem conhecida e controlável, tendo sido comparada de forma pouco favorável ao efeito muito modesto em termos de SG. Por conseguinte, o CHMP considera que o perfil de benefício/risco na indicação: O Erbitux em associação com a quimioterapia à base de compostos de platina para o tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma do pulmão de não-pequenas células avançado ou metastático, com expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR). é negativo e voltou a confirmar o seu parecer negativo inicial. Uma visão minoritária reconheceu que o estudo EMR demonstrou um benefício significativo a nível da sobrevida global de 1,5 meses, em comparação com o que é habitualmente observado neste quadro, o que favorece a utilização do Erbitux como terapêutica adjuvante nos doentes com CPNPC avançado, com expressão do EGFR. Considerando o mau prognóstico e a lenta, mas gradual, melhoria do benefício a nível da sobrevida relacionada com as novas terapêuticas para o CPNPC, revela-se difícil ignorar o aumento médio de 1,5 meses da SG (parâmetro de avaliação final primário) no ensaio fundamental (-046) em doentes com idade < 65 anos. Obteve-se um resultado semelhante na sequência da análise de dados agregados dos

7 estudos, embora não se tenha observado qualquer aumento significativo da SG (parâmetro de avaliação final secundário) no estudo Nos doentes com idade < 65 anos, este benefício foi ainda mais visível. Esta é uma observação bem conhecida e consistente entre as indicações e, devido às diferenças bem conhecidas a nível da biologia tumoral, o benefício foi ainda mais marcado nos caucasianos. Para uma fundamentação adicional, o TTF (thyroid transcription factor - factor de transcrição da tiróide) sofreu um prolongamento significativo, tendo-se obtido indicações de um menor impacto na qualidade de vida de doentes com idade <65 anos, o que favorece o grupo cetuximab + CTX. As inconsistências observadas em termos de SSP podem ser explicadas e, não obstante, a sobrevida global constitui um parâmetro de avaliação final mais difícil e mais importante. O benefício clínico é mais importante no subgrupo histológico do carcinoma pavimentocelular, onde não se observaram desenvolvimentos recentes e existe uma importante necessidade médica por satisfazer. FUNDAMENTOS PARA A RECUSA DA ALTERAÇÃO Considerando que A dimensão estimada do efeito do tratamento a nível da sobrevida global é complicada por questões metodológicas relacionadas com as análises retrospectivas de subgrupos realizadas com o objectivo de identificar doentes com um perfil de benefício/risco mais favorável. O efeito a nível da sobrevida sem progressão não proporciona uma fundamentação significativa para o efeito observado em termos de sobrevida global. Os efeitos a nível da sobrevida global e sobrevida sem progressão têm um significado clínico modesto na população de doentes proposta. Ainda que bem conhecida e controlável, a toxicidade é significativa. O efeito calculado a nível da sobrevida global é inadequado para contrabalançar esta toxicidade e, por conseguinte, o CHMP considera que o perfil de benefício/risco na indicação "em associação com a quimioterapia à base de compostos de platina para o tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma do pulmão de não-pequenas células avançado ou metastático, com expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) é negativo e voltou a confirmar o seu parecer inicial de 23 de Julho de 2009.