ANEXO CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA RECUSA APRESENTADOS PELA EMEA

Transcrição

1 ANEXO CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA RECUSA APRESENTADOS PELA EMEA

2 RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE MILNACIPRAN PIERRE FABRE MEDICAMENT O Milnacipran Pierre Fabre Medicament contém milnaciprano, uma substância activa conhecida que pertence à classe dos inibidores da recaptação da serotonina-noradrenalina (NSRI), a qual exerce os seus efeitos através da inibição preferencial da recaptação da NA, em relação à 5-HT. A indicação reivindicada é o tratamento da síndrome de fibromialgia. Qualidade A informação sobre o desenvolvimento, o fabrico e o controlo da substância activa cloridrato de milnaciprano e das cápsulas de 25 mg, 50 mg e 100 mg do medicamento Milnacipran Pierre Fabre Medicament foi apresentada de forma satisfatória. Os resultados indicam o fabrico adequado e a estabilidade do medicamento. Toxicologia e farmacologia não clínica Testes de toxicidade oral aguda demonstraram que a toxicidade do milnaciprano é moderada. Os valores de LD50 foram 240 mg/kg, p.o., e 36 mg/kg, i.v., em ratinhos, e 228 mg/kg, p.o., e 51,2 mg/kg, i.v., em ratos. Os principais sinais clínicos incluíram convulsões, hipoactividade e prostração. Nos estudos subcrónicos, o órgão principal afectado foi o fígado. Observaram-se aumentos ligeiros a moderados do peso do fígado e/ou hipertrofia hepatocelular centrolobular. Estas alterações não envolveram modificações bioquímicas adversas, nem modificações histológicas importantes. A doses superiores ao NOAEL, observou-se principalmente a hipertrofia dos hepatócitos com vacuolação, predominantemente na zona centrolobular, por vezes com uma ligeira acumulação lipídica, mas sem efeitos significativos ao nível das enzimas hepáticas. Nos estudos pré-clínicos, o milnaciprano não revelou potencial cancerígeno, genotóxico, embriotóxico, teratogénico, fototóxico ou imunotóxico. Os estudos toxicocinéticos demonstraram que o milnaciprano é imediatamente absorvido e não apresenta uma acumulação importante. Eficácia A eficácia do milnaciprano na síndrome de fibromialgia (FMS) foi avaliada em oito estudos clínicos de eficácia: 1 estudo em dupla ocultação controlado por placebo de fase II, 4 estudos fundamentais em dupla ocultação controlados por placebo de fase III e 3 estudos de extensão de longo prazo, em dupla ocultação, de fase III. O principal objectivo dos estudos fundamentais foi avaliar a eficácia do milnaciprano administrado a doses de 200 mg/dia (BID) (e também de doses de 100 mg/dia (BID) nos estudos realizados nos EUA), em comparação com um placebo, sobre o complexo total da síndrome de fibromialgia, incluindo dor e efeitos físicos e emocionais. No que se refere às análises primárias dos três estudos fundamentais (estudo FMS031: análises post hoc), demonstrou-se uma melhoria estatisticamente significativa a nível do critério composto principal, relativamente ao tratamento com 200 mg/dia de milnaciprano e, parcialmente, também em relação ao tratamento com 100 mg/dia após a meta dos 3 meses. No entanto, no que respeita aos parâmetros de avaliação final primários de eficácia e análises subsequentes dos doentes com resposta, o efeito clínico foi modesto, inconsistente e de relevância questionável. Inicialmente, o

3 estudo FMS031 não demonstrou um efeito estatisticamente significativo para a reivindicação de tratamento da dor na fibromialgia e tratamento da síndrome de fibromialgia para nenhuma das doses. Apesar de um resultado estatisticamente significativo ter sido observado numa análise post hoc sugerida pela FDA depois da introdução de 3 alterações à análise pré-definida, este estudo não proporciona uma evidência sólida de eficácia. As análises de sensibilidade não confirmaram a robustez das melhorias de forma consistente. Análises adicionais dos parâmetros de avaliação final primários, bem como análises de outras variáveis de eficácia secundárias, demonstraram uma tendência para um melhor efeito do tratamento com milnaciprano, não existindo uma consistência rigorosa com os principais parâmetros em termos de resultados.

4 As análises apresentadas e as explicações adicionais fornecidas pelo requerente não são consideradas aceitáveis para demonstrar um benefício consistente e clinicamente relevante para os doentes em termos de dor e de melhoria funcional. Isto é respeitante ao tratamento com milnaciprano a doses de 100 mg/dia e, em particular, com o tratamento com doses de 200 mg/dia. Dado que o efeito com a dose mais elevada (200 mg/d) não se revelou convincente, os resultados dos estudos com a dose de tratamento mais reduzida (100 mg/d) têm uma relevância questionável. Os estudos submetidos não permitem esclarecer se é mais apropriada uma dosagem bidiária ou uma vez por dia. Por conseguinte, a resposta à dose não foi totalmente definida e a dose ideal não foi estabelecida. As análises adicionais fornecidas, estratificadas em relação a doentes do sexo feminino e masculino, não demonstraram efeitos significativos e clinicamente relevantes na população masculina. Apenas um estudo destinado a demonstrar a eficácia a curto prazo foi realizado na população europeia. Foram observadas diversas inconsistências metodológicas entre este estudo e os 2 estudos fundamentais realizados nos EUA. Não foi fornecida pelo requerente uma justificação satisfatória e suficiente para estas diferenças. Com base nestas discrepâncias, os dados agregados são considerados duvidosos no que respeita à demonstração da eficácia. Deverá ter-se em conta que, apesar de existir uma tendência a nível do efeito, um dos três estudos não foi bem sucedido nas suas análises primárias. Este facto deverá ser tido em consideração aquando da avaliação do valor das análises agregadas fornecidas pelo Requerente. Dado que o medicamento testado tem propriedades antidepressivas, deverá clarificar-se que a dimensão do efeito observado não pode ser atribuída a uma melhoria do humor do doente. A partir dos dados submetidos, não é possível determinar se o efeito do tratamento a nível da fibromialgia é independente da melhoria dos sintomas depressivos. No entanto, parece existir uma ligação entre o efeito do medicamento e o humor. A eficácia a longo prazo do milnaciprano não foi demonstrada de forma convincente na população dos EUA. A discussão sobre a manutenção do efeito baseou-se em estudos que foram realizados exclusivamente nos EUA. A validade externa desta evidência, ainda questionável, para a população da UE é incerta dado que, manifestamente, existem diferenças a nível das atitudes em relação à fibromialgia, do tratamento e da percepção da doença e da eficácia. Este facto torna necessário determinar a manutenção da eficácia a partir da população da UE. Juntamente com a sua resposta à LdP do dia 180, o requerente apresentou o Estudo GE 304, um estudo não controlado de longo prazo desenhado para avaliar a segurança de longo prazo do milnaciprano no tratamento da FM ao longo de 12 meses de exposição às doses de 100, 150 e 200 mg/dia. A eficácia de longo prazo (incluindo a durabilidade da eficácia) destas doses de milnaciprano em termos do alívio da dor, da melhoria das notações globais atribuída pelos doentes à mudança e ao alívio dos sintomas associados à FM foram estudados como objectivo secundário. O estudo foi realizado com ocultação da dose. O número de doentes retirados do estudo foi elevado, devido em particular a eventos adversos, ao fracasso do tratamento e a decisões dos doentes. Globalmente, a partir dos dados apresentados, é possível observar um efeito modesto do milnaciprano em doentes com fibromialgia. Observou-se uma tendência para um efeito superior, a nível do parâmetro de avaliação final, com a dose de 200 mg. Porém, perante a ausência de um grupo de controlo por placebo, a relevância clínica dos efeitos estimados não é claramente compreensível. Devido ao facto de o objectivo primário ter sido a avaliação da segurança a longo prazo e de não existir um grupo de controlo por placebo, o estudo GE 304 apenas tem valor de suporte na avaliação da eficácia do milnaciprano no tratamento da fibromialgia. Considera-se ainda necessária a apresentação de dados de longo prazo com base na população europeia.

5 Segurança Todas as reacções adversas notificadas nos ensaios clínicos e pós-comercialização, registadas na base de dados de segurança, foram incluídas no Resumo das Características do Medicamento. Tendo em conta as propriedades farmacológicas do milnaciprano enquanto inibidor selectivo da recaptação da serotonina e noradrenalina, o seu perfil de EA não apresenta elementos inesperados. Os efeitos desta classe de medicamentos incluem o aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca, interacções potenciais com inibidores da monoaminoxidase (MAOI), síndrome da serotonina e aumento dos níveis de aminotransferases. As reacções adversas mais frequentes notificadas nos ensaios com doentes com FMS foram náuseas, cefaleias, obstipação, hiper-hidrose e afrontamentos. A sua tipologia não parece ser muito diferente da do perfil de eventos adversos observados em doentes com perturbação de depressão major (MDD) tratados com milnaciprano. O número de interrupções do tratamento devido a eventos adversos no grupo de milnaciprano foi significativamente mais elevado do que no grupo de placebo, observando-se um efeito claramente dependente da dose no que respeita a náuseas, cefaleias, hiper-hidrose, insónia, aumento da frequência cardíaca, vómitos, obstipação e dores abdominais. O perfil de eventos adversos do estudo de 12 semanas MLN-MD-O3, submetido sob a forma de relatório abreviado em resposta à LdP do dia 180, não diferia do que resultava dos dados de curto prazo comunicados anteriormente. Neste estudo, não foram notificadas reacções adversas a nível urinário. O perfil de segurança observado no estudo europeu de longo prazo F02207 GE 3 04, submetido com a resposta à LdP do dia 180, foi considerado satisfatório, não tendo sido observadas reacções adversas e/ou questões de segurança inesperadas com a administração a longo prazo de milnaciprano para o tratamento de FM. Os dados não sustentam uma dependência da dose a longo prazo no que respeita aos eventos adversos. No entanto, a taxa de abandono é considerada elevada (39,5 %). Em 28,6 % dos doentes ocorreram EA que conduziram à interrupção da sua participação no estudo. O milnaciprano actua por modulação da neurotransmissão noradrenérgica e, por conseguinte, pode causar alterações da pressão sanguínea e da frequência cardíaca, podendo predispor a efeitos adversos cardiovasculares. A incidência elevada da elevação da tensão arterial sistólica e diastólica, bem como a incidência elevada do aumento da frequência cardíaca, estão bem documentadas em relação ao milnaciprano. Existe alguma evidência de que a fibromialgia se encontra associada, de forma independente, a um risco aumentado de eventos cardiovasculares. A hipertensão subjacente e o tratamento da fibromialgia aumentam este risco. Por conseguinte, foi implementada uma contra-indicação para doentes com insuficiência cardíaca grave ou com um risco muito elevado identificado de arritmia cardíaca grave (p. ex. doentes com disfunção ventricular esquerda significativa, classe NYHA III/IV), hipertensão não controlada, e doença arterial coronária grave ou instável, dado que estas patologias subjacentes podem agravar-se com aumentos da pressão sanguínea ou da frequência cardíaca. Além disso, estas patologias devem fazer parte do plano de gestão de riscos. Pelos motivos acima aduzidos, em 23 de Julho de 2009 CHMP considerou que o perfil benefício-risco do Milnacipran Pierre Fabre Medicament para o tratamento da síndrome de fibromialgia não é favorável, tendo recomendado a recusa da autorização de introdução no ercado para o medicamento, com base nos seguintes fundamentos:

6 1. Não existe evidência sólida da eficácia a curto prazo, em especial no que respeita à dose recomendada de 100 mg/dia. Além disso, não foi demonstrado de forma convincente que o efeito observado é clinicamente significativo. 2. A demonstração da manutenção do efeito em estudos com um desenho apropriado e relevantes para a população da UE é insuficiente. 3. Os resultados dos estudos realizados nos EUA não podem ser extrapolados para a UE, devido a diferenças a nível dos procedimentos. 4. No que respeita ao perfil de segurança, apesar de este se encontrar bem caracterizado, não se considera que os benefícios sejam superiores aos riscos, dada a falta de evidências sólidas relativas à eficácia. 5. Devido às preocupações acima referidas, neste momento não é possível aprovar um resumo das características do medicamento satisfatório. PROCEDIMENTO DE REEXAME Em 24 de Setembro de 2009, o requerente submeteu fundamentos detalhados para a reavaliação dos fundamentos da recusa, tendo apresentado os seus argumentos de apoio ao reexame. Na sequência de um pedido do requerente, o CHMP consultou também o grupo de aconselhamento científico (SAG) para a neurociência clínica sobre os fundamentos para o procedimento de reexame. O CHMP recebeu o relatório do SAG, o qual foi tido em consideração para a emissão do seu do seu parecer. O Requerente apresentou também uma explicação oral na reunião de Novembro de 2009 do CHMP. Em relação ao primeiro fundamento para a recusa, o requerente referiu que o programa de desenvolvimento clínico realizado com milnaciprano é completo e incluiu tanto estudos mecanísticos (pré-clínicos e clínicos), como um programa completo de eficácia/segurança. Por conseguinte, o requerente considera que a composição e a dimensão do seu programa são suficientes para proporcionar uma demonstração adequada da eficácia e segurança. Em todos os estudos, a eficácia do milnaciprano foi avaliada de forma muito completa e apropriada: os parâmetros clínicos permitiram avaliar os diferentes sintomas da fibromialgia, através de resultados validados comunicados pelos doentes. A questão da relevância clínica dos resultados observados foi considerada a principal objecção pelo CHMP e é particularmente importante no caso da fibromialgia, em que várias intervenções parecem ter algum efeito, mas a resposta a qualquer modalidade de tratamento isolada parece ser fraca. O CHMP manifestou também preocupações quanto à demonstração da manutenção do efeito (segundo fundamento para a recusa). O requerente apresentou uma re-análise dos dados para fundamentar o efeito de longo prazo do tratamento com milnaciprano, e propôs uma indicação restrita para o limitar à gestão a curto prazo da síndrome de fibromialgia em adultos, com a possibilidade de continuar o tratamento em doentes que respondam a 3 meses de tratamento. O

7 CHMP considerou que a eficácia a longo prazo do milnaciprano no tratamento da fibromialgia não foi suficientemente demonstrada, dado que estes dados não foram controlados e tendo em conta a possibilidade de um efeito de desmame. No que se refere à extrapolação dos dados do estudo realizado nos EUA para a população da UE (o terceiro fundamento para a recusa), o titular da AIM forneceu uma justificação que incidiu sobre as semelhanças das características demográficas dos doentes e sobre os resultados de eficácia dos estudos conduzidos em ambas as regiões (EUA e UE). Esta justificação foi reconhecida. No entanto, o CHMP considera que a síndrome de fibromialgia tem características singulares, na sequência das quais a possibilidade de acesso a intervenções adicionais em matéria de cuidados de saúde, as percepções e as condições locais adquirem especial relevância. Por conseguinte, neste contexto, são necessários dados de eficácia (e segurança) sólidos relativos à UE, devendo os resultados de outras regiões (i.e. dados provenientes dos EUA) ser considerados como dados de apoio. Em relação ao quarto fundamento para a recusa, o CHMP concordou com o requerente em como o perfil de segurança a longo prazo do milnaciprano é razoavelmente conhecido e que os principais riscos se encontram hoje em dia razoavelmente identificados. Este facto não implica a ausência de riscos para os doentes que sejam tratados com o medicamento. Por conseguinte, apenas uma avaliação positiva e inequívoca da eficácia poderia sobrepor-se aos riscos potenciais de um tratamento não insignificante de longa duração. O CHMP considerou que esta questão não se encontra resolvida.

8 Conclusões gerais sobre os fundamentos do reexame O CHMP avaliou todos os fundamentos detalhados para o reexame e a argumentação apresentada pelo requerente, tendo igualmente tomado em consideração o parecer do SAG. Com os fundamentos para o reexame, o requerente reiterou a sua posição em relação às deficiências identificadas na avaliação do CHMP e proporcionou uma discussão adicional sobre as questões que constituíram os fundamentos para a recusa do CHMP. O requerente propôs uma indicação restrita à gestão de curto prazo da síndrome de fibromialgia em adultos. Porém, o CHMP mantém que a estimativa da dimensão do efeito não é tranquilizadora. Esta observação aplica-se não só à dor, como também a avaliações funcionais. Por conseguinte, o CHMP concluiu que, mesmo para esta indicação restrita, a avaliação de benefício-risco do milnaciprano permanece negativa, dado que a dimensão do efeito é considerada modesta e de relevância clínica duvidosa. Este efeito reduzido a curto prazo não é considerado suficiente para a obtenção de uma indicação para uma doença crónica sem o suporte de dados robustos de longo prazo. Por conseguinte, o CHMP considerou que os fundamentos iniciais para a recusa se mantêm.

9 FUNDAMENTOS DA RECUSA O CHMP: Considerando que não existe uma evidência sólida da eficácia a curto prazo, em especial no que se refere à dose recomendada de 100 mg/dia. Além disso, o efeito observado não foi demonstrado de forma convincente como sendo clinicamente significativo, Considerando que a demonstração do efeito de manutenção em estudos com um desenho apropriado e relevantes para a população da UE é insuficiente, Considerando que os resultados dos estudos realizados nos EUA não podem ser extrapolados para a população da UE, devido a diferenças a nível dos procedimentos, Tendo em conta que, no que respeita ao perfil de segurança, apesar de este se encontrar bem caracterizado, não se considera que os benefícios sejam superiores aos riscos, dada a falta de evidências robustas de eficácia, Considerando que, devido às preocupações acima referidas, neste momento não é possível chegar a acordo quanto a um resumo das características do medicamento satisfatório, recomendou a recusa da concessão de uma autorização de introdução no mercado para o Milnacipran Pierre Fabre Medicament.