APRESENTAÇÃO DE RESULTADOS SOBRE OS TRATAMENTOS À BASE DE TAXOTERE NOS CANCROS DA CABEÇA E DO PESCOÇO, DO PULMÃO E DA MAMA

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1 Contacto: Anne Bancillon + 33 (0) APRESENTAÇÃO DE RESULTADOS SOBRE OS TRATAMENTOS À BASE DE TAXOTERE NOS CANCROS DA CABEÇA E DO PESCOÇO, DO PULMÃO E DA MAMA Resultados chave apresentados por ocasião do 42º Congresso anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO), em Atlanta, Geórgia. Paris, França, 7 de Junho de 2006 A sanofi aventis anunciou hoje os resultados chave de estudos clínicos no 42º Congresso anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO), em Atlanta, Geórgia, referentes ao uso de regimes à base de Taxotere (docetaxel) no tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas, do cancro da cabeça e do pescoço e do cancro da mama metastizado, bem como no tratamento adjuvante do cancro da mama. Os resultados de uma meta-análise evidenciam os benefícios dos regimes com Taxotere (docetaxel) nos doentes com cancro do pulmão de células não pequenas avançado. Uma meta-análise efectuada sobre sete estudos clínicos incluindo doentes com cancro do pulmão de células não pequenas avançado mostrou que os doentes tratados com um concentrado injectável à base de Taxotere (docetaxel) obtiveram uma melhor sobrevivência global com uma menor incidência de neutropenias febris em relação aos tratados com regimes à base de vinca-alcalóides (vinorelbina ou vindesina). No âmbito dos estudos, Taxotere e os vinca-alcalóides foram utilizados como tratamento em primeira linha do cancro do pulmão de células não pequenas, quer em regime de monoterapia, quer em regime de associação. Seis dos estudos compararam Taxotere com regimes à base de vinorelbina, tendo o outro estudo efectuado a comparação com um regime à base de vindesina. O conjunto de resultados dos setes estudos conduzidos sobre um total de doentes demonstrou que, nesta população de doentes, os regimes à base de Taxotere melhoraram de forma significativa a sobrevivência global (SG) (Hazard Ratio (HR) = 0,89, intervalo de confiança de 95% (IC) [0,82;0,96], p = 0,03) em comparação com regimes à base de vinca-alcalóides. A comparação foi feita num total de doentes que receberam regimes à base de Taxotere e que receberam regimes à base de vinca-alcalóides. "Trata-se da primeira meta-análise que demonstrou os benefícios significativos, tanto em termos de sobrevivência, como de toxicidade, em doentes tratados com quimioterapia à base de Taxotere em comparação com regimes à base de vinca-alcalóides no tratamento em primeira linha do cancro do pulmão de células não pequenas avançado", afirmou Jean-Yves Douillard, Professor e Chefe do Serviço de Oncologia médica do Centre R Gauducheau em Saint Herblain, França, e investigador principal desta meta-análise. "Esta análise apoia o uso da quimioterapia à base de Taxotere como tratamento padrão no cancro do pulmão de células não pequenas avançado." A meta-análise demonstrou igualmente que o benefício resultante de um tratamento à base de Taxotere se manteve depois de a vindesina ter sido excluída do estudo (HR = 0,90 [0,83; 0,98]) e também quando foram excluídos da análise os regimes de monoterapia (HR = 0,89 [0,82; 0,97]).

2 Se bem que a neutropenia tenha sido um evento adverso comum nestes estudos, foi significativamente menos frequente com Taxotere (Odds Ratio de Probabilidades (RP) = 0,60; IC de 95% [0,39; 0,92, p = 0,019]) do que com os regimes à base de vinca-alcalóides, o mesmo se verificando no que diz respeito à neutropenia febril, uma patologia caracterizada por febre e por uma diminuição do número de um tipo de glóbulos brancos que contribuem para o combate às infecções (RP= 0,60 [0,39; 0,96], p = 0,034). Os resultados do estudo demonstram que a adição de Taxotere ao tratamento padrão do cancro avançado da cabeça e do pescoço reduz o risco de morte em 30%. Um estudo internacional de fase III, multicêntrico, demonstrou que os doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço tratados com uma associação de Taxotere, cisplatina e 5-fluororuracilo ficaram expostos a um risco de morte inferior em 30% relativamente aos doentes que receberam a terapêutica tradicional de cisplatina e 5-fluorouracilo. Os doentes foram tratados com uma das duas associações sob a forma de "quimioterapia de indução" (terapêutica sistémica administrada antes da quimio-radioterapia), a fim de reduzir o volume do tumor inicial e de tratar as metástases. Todos os doentes incluídos no estudo tinham carcinomas epidermóides, que representam cerca de 90% de todos os cancros da cabeça e do pescoço. Todos os doentes tinham tumores do estádio 3 ou 4 localizados na laringe, faringe ou cavidade bucal. O estudo foi conduzido em 538 doentes em 50 centros na América do Norte e Argentina. Os grupos de doentes foram feitos em função da localização do tumor primitivo e do estádio da doença. Em ambos os grupos: cerca de um terço dos doentes tinha tumores inoperáveis, um terço tinha tumores operáveis, mas de mau prognóstico, um terço não podia ser submetido a cirurgia a fim de preservar órgãos vitais. Os doentes receberam três ciclos de quimioterapia de indução seguidos de tratamentos semanais com carboplatina e radioterapia. Alguns doentes também foram submetidos a cirurgia depois da quimioterapia. O seguimento mediano dos doentes foi de 41,9 meses. Aos três anos, os investigadores determinaram que a sobrevivência global para o grupo experimental era de 62,1% em comparação com 48,1% no grupo de controlo. A maioria dos efeitos secundários tardios estavam ligados à radioterapia. Os efeitos secundários durante a quimioterapia foram geralmente temporários e incluíram: ulcerações orais, náuseas, vómitos e diminuição das células sanguíneas. A análise completa destes resultados será apresentada posteriormente. Dados chave relativos a Taxotere no cancro da mama metastizado (MBC) HER2 positivo (+) e no cancro da mama no estádio precoce (ESBC). Os resultados do estudo não revelam provas de benefícios provenientes da adição de carboplatina à associação de Taxotere e trastuzumab em mulheres com cancro da mama HER2-positivo.

3 Um estudo de fase III aleatorizado de avaliação da associação de Taxotere e trastuzumab com ou sem adição de carboplatina no tratamento em primeira linha de MBC HER2-positivo demonstra que a adição de carboplatina não oferece qualquer benefício às doentes quando a dose de Taxotere na associação Taxotere + trastuzumab (TH) é de 100 mg/m2 e de 75 mg/m2 na associação Taxotere, trastuzumab, carboplatina (TCH). O estudo de fase III BCIRG 07, que incluiu 263 doentes, baseou-se na sinergia pré-clínica entre Taxotere e trastuzumab no tratamento de mulheres com MBC HER2-positivo. O objectivo do estudo foi a avaliação da tolerância e da eficácia do tratamento com Taxotere e trastuzumab associado ou não à carboplatina. O objectivo primário do estudo foi o tempo decorrido até à progressão da doença, estando o estudo dotado de uma potência estatística de 80% (significância de 0,05) para detectar uma melhoria de 50% do tempo mediano até à progressão da doença entre os dois ramos. Os objectivos secundários incluíam a sobrevivência global, a taxa de resposta, a duração da resposta, o benefício clínico e a segurança. Os resultados do estudo BCIRG 07 demonstraram que não existe qualquer diferença significativa entre a associação Taxotere (100mg/m2) + trastuzumab e Taxotere (75mg/m2) + trastuzumab + carboplatina em termos de tempo mediano até à progressão da doença (11,1 versus 10,4 meses, p=0,57), taxa de resposta global (73% nos dois grupos), duração da resposta (10,7 versus 9,4 meses) e benefício clínico (67% nos dois ramos). Com um seguimento mediano de 27,5 meses, a sobrevivência global mediana foi de 41,6 meses no ramo de TCH e ainda não foi alcançada no ramo de TH (p= 0,2). É particularmente interessante constatar que mais de 50% das doentes continuam vivas ao fim de três anos. As toxicidades de grau 3/4 mais comuns foram: infecção (29% versus 23%), infecção neutropénica (17% versus 9%), trombocitopenia (2% versus 15%), neutropenia febril (12% versus 13%), astenia (5% versus 12%), anemia (5% versus 11%) e diarreia (2% versus 9%). Primeiros resultados do estudo BIG 2-98 no tratamento adjuvante das doentes com cancro da mama no estádio precoce (ESBC) com invasão ganglionar No estudo BIG 2-98, Taxotere (T) administrado de forma concomitante ou sequencial com antraciclina (A) foi comparado, em situação adjuvante, com antraciclina ou com uma associação de antraciclina + ciclofosfamida (AC) nas doentes com ESBC com invasão ganglionar (N+). Subsequentemente, todas as doentes receberam três ciclos de CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5- FU). O estudo comparou doentes incluídas entre Junho de 1998 e Junho de As características das doentes foram bem equilibradas e 46% apresentavam 4 ou mais gânglios invadidos. Os quatro ramos do estudo foram os seguintes: Ramo Ia: A [A75 de 3 em 3 semanas x 4, seguido de CMF (ciclofosfamida (C)/metotrexato (M)/5- fluorouracilo (F) x 3 (C oral 100 dia 1-14, F M 40 d 1+8; de 28 em 28 dias)] Ramo Ib: AC [AC60/600 x seguido de CMF x 3]

4 Ramo II: A-T [A75 x 3 seguido de T100 x 3 seguido de CMF x 3] Ramo III: AT [AT50/75 x 4 seguido de CMF x 3] A análise real dos resultados deste estudo foi efectuada em 62,5 meses com menos de dois terços dos eventos planeados originalmente (732 versus 1.215). Os dois ramos de Taxotere (A-T, AT) apresentaram uma tendência para melhorar a sobrevivência sem eventos (EFS) em comparação com os grupos sem Taxotere (A, AC), que se encontra no limite da significância estatística (p = 0,051). O ramo sequencial A-T produziu uma EFS superior tanto à do grupo AT (p = 0,047) como à do grupo A do estudo (p = 0,035). Os resultados do estudo demonstraram que o HR relativo à sobrevivência global dos regimes adjuvantes à base de Taxotere em comparação com os regimes à base de antraciclina sem Taxotere não era estatisticamente significativo. Ocorreram toxicidades de grau 3-4 e outras toxicidades graves e fatais em 26%, 27%, 38% e 32% das doentes nos grupos Ia, Ib, II e III, respectivamente. Isto é a primeira demonstração de um resultado melhorado do regime sequencial em comparação com a quimioterapia com um regime de associação antraciclina/taxotere. Acerca do cancro do pulmão O cancro do pulmão tem sido o cancro mais comum, a nível global, desde Em 2002, foram diagnosticados 1,35 milhões de novos casos de cancro do pulmão, o que representa 12,4% da totalidade de todos os novos cancros diagnosticados. O cancro do pulmão é responsável por 29% das mortes por cancro e causa mais mortes do que o cancro da mama, colo-rectal e da próstata, em conjunto. Segundo estimativas, o cancro do pulmão seria responsável por 1,18 milhões de mortes por ano. Segundo os últimos números disponíveis nos Estados Unidos para 2002, foi diagnosticado cancro do pulmão a homens e mulheres. Na União Europeia (UE), o cancro do pulmão é o terceiro cancro de diagnóstico mais frequente, com pessoas diagnosticadas em O cancro do pulmão não afecta apenas os países desenvolvidos; cerca de 50% dos casos de cancro do pulmão registados em 2002 foram documentados em países em vias de desenvolvimento. Entre a população masculina dos Estados Unidos, as taxas de incidência declinaram significativamente desde 1984, de 102 por cada , em 1984, até 77,8 em cada , em As taxas de cancro do pulmão nas mulheres estabilizaram em 1998, após um longo período de aumento. Acerca do cancro da cabeça e do pescoço Todos os anos, mais de pessoas são objecto de diagnóstico de cancro da cabeça e do pescoço a nível mundial e mais de pessoas morrem em consequência desta doença. O cancro da cabeça e do pescoço é um grupo de várias doenças aparentadas, tendo como origem principal as células que revestem as mucosas da região da cabeça e do pescoço, tais como a boca, o nariz e a garganta. O termo engloba cancros da cavidade oral, das glândulas salivares, dos seios perinasais e da cavidade nasal, faringe, laringe, e dos gânglios linfáticos na da superior do pescoço.

5 Acerca do cancro da mama O cancro da mama é o cancro diagnosticado com maior frequência nas mulheres. Representa a segunda causa de mortalidade por cancro nas mulheres, a seguir ao cancro do pulmão, e a sua incidência está a aumentar desde 1990, principalmente nas mulheres de 50 anos e mais. Representa a primeira causa de mortalidade por cancro nas mulheres dos 40 aos 59 anos. Mais de de novos casos de cancro da mama são registados todos os anos a nível mundial e mais de mulheres morrem anualmente desta doença. O risco de uma mulher desenvolver cancro da mama durante a vida é de aproximadamente 13% (cerca de uma mulher em cada sete nos Estados Unidos). No seio da União Europeia, mais de novos casos são diagnosticados todos os anos e mais de mulheres morrem em consequência desta doença. Nos Estados Unidos, o cancro da mama representará, este ano, mais de novos casos e morrerão em consequência da doença. Acerca de TAXOTERE Taxotere está actualmente aprovado para 4 indicações diferentes: No cancro da mama Tanto nos Estados Unidos como na Europa, Taxotere foi aprovado para o tratamento de doentes com cancro da mama avançado localmente ou metastizado, após insucesso de quimioterapia anterior. Na Europa, também foi aprovado para utilização quer em associação com doxorubicina, para tratamento de doentes a quem tenha sido administrada terapêutica citotóxica anterior, quer em associação com capecitabina, após insucesso de terapêutica citotóxica contendo antraciclina. No âmbito do tratamento adjuvante (após intervenção cirúrgica), está aprovado nos Estados Unidos e na Europa em associação com doxorubicina e ciclofosfamida (regime TAC) para tratamento de doentes com cancro da mama operável com invasão ganglionar. Finalmente, na Europa, Taxotere está aprovado para utilização em associação com trastuzumab para tratamento de doentes com cancro da mama metastizado com sobre-expressão do receptor Her2. No cancro do pulmão Taxotere foi aprovado tanto nos Estados Unidos, como na Europa, para utilização em associação com cisplatina, para tratamento de doentes com cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastizado, não resseccionável, que não tenham recebido qualquer quimioterapia anterior, e também foi aprovado, como agente único, para doentes com cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastizado após falha de quimioterapia anterior à base de platina. No cancro da próstata Taxotere foi aprovado, quer nos Estados Unidos, quer na Europa, para utilização em associação com prednisona para tratamento de doentes com cancro metastizado da próstata independente de androgénio (refractário a hormonas). Acerca do cancro gástrico (estômago) A FDA e o Comité dos Medicamentos de Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) aprovou, em Março de 2005, a utilização do concentrado para solução para perfusão TAXOTERE em associação com a cisplatina e com 5-fluorouracil, para

6 tratamento de doentes com cancro do estômago (gástrico) metastizado avançado, incluindo o cancro da junção gastro-esofágica, a quem não tenha sido previamente administrada quimioterapia para doença avançada. Acerca da sanofi-aventis A sanofi-aventis é a terceira maior empresa farmacêutica do mundo, sendo a maior empresa europeia da sua área. Contando com o apoio de uma organização de investigação e desenvolvimento da mais alta qualidade, a sanofi-aventis tem vindo a assumir posições de liderança em sete áreas terapêuticas principais: cardiovascular, trombose, oncologia, doenças metabólicas, sistema nervoso central, medicina interna e vacinas. A sanofi-aventis está cotada tanto na bolsa de Paris (EURONEXT: SAN) como na bolsa de Nova Iorque (NYSE: SNY). Declarações Prospectivas Este comunicado à imprensa contém declarações prospectivas, conforme a respectiva definição na lei norteamericana de 1995 Private Securities Litigation Reform Act. As declarações prospectivas são declarações que não são factos históricos. Estas declarações incluem previsões e estimativas financeiras e os pressupostos em que as mesmas se baseiam, declarações relativas a planos, objectivos e expectativas respeitantes a eventos, operações, produtos e serviços futuros, e ainda declarações relativas a um desempenho futuro. Regra geral, as declarações prospectivas podem ser identificadas pela utilização de termos como esperamos, prevemos, estamos convictos, pretendemos, estimamos, planeamos e de termos e expressões similares. Apesar de a direcção da sanofi-aventis estar convicta de que as expectativas inerentes a estas declarações prospectivas são razoáveis, chama-se a atenção dos investidores para o facto de as informações e as declarações prospectivas estarem sujeitas a vários riscos e incertezas, muitos deles difíceis de prever e que, regra geral, escapam ao controlo da sanofi-aventis, que podem fazer com que os resultados e desenvolvimentos reais venham a ser diferentes daqueles que foram declarados nas informações e declarações prospectivas, que nelas estavam implícitos ou que elas preconizavam. Estes riscos e incertezas incluem os enumerados ou identificados nos documentos públicos submetidos pela sanofi-aventis à SEC (instituição que nos Estados Unidos cumpre as mesmas funções que a CNMV) e à AMF (idem, em França), incluindo os indicados nas rubricas Risk Factors e Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements do formulário 20-F do relatório anual da sanofi-aventis relativo ao ano terminado no dia Salvo nos termos do disposto na legislação aplicável, a sanofi-aventis não assume qualquer obrigação pela actualização ou revisão de qualquer informação ou declaração prospectiva.