Incorporação na tabela Unimed-BH de medicamentos: Docetaxel (Taxotere ) para tratamento do Câncer Metastático de Mama e Pulmão.

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 039/05 Tema: Docetaxel

2 I Data: 01/11/2005 II Grupo de Estudo: Dr Lucas Barbosa da Silva Dra Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra Marta Alice Gomes Campos Bibliotecária Mariza Cristina Torres Talim III Tema: Docetaxel no tratamento do câncer metastático de mama e de pulmão IV Especialidade(s) envolvida(s): Oncologia clínica V Questão Clínica / Mérito: Incorporação na tabela Unimed-BH de medicamentos: Docetaxel (Taxotere ) para tratamento do Câncer Metastático de Mama e Pulmão VI Enfoque: Tratamento VII Introdução:

3 O Docetaxel (Taxotere ) é um quimioterápico da classe das antitubulinas, ciclo celular específico, que atua estabilizando os microtúbulos e impossibilitando a sua despolimerização na fase G2/M do ciclo celular Consequentemente, a mitose e a divisão celular são inibidas É metabolizado no fígado com excreção fecal (70-80%) O Docetaxel é sintetizado da raiz da árvore teixo da Europa (Taxus baccata) 1- Tratamento Quimioterápico do Câncer Metastático de Mama O tratamento do Câncer de Mama metastático, que se desenvolve em 30 a 40% de todas as pacientes diagnosticadas com essa neoplasia em países ocidentais, representa um grande desafio para o oncologista Em 1999, Chan et al demonstrou superioridade do Docetaxel (100mg/m 2 /3 sem) sobre a Doxorrubicina (75 mg/m 2 /3 sem) em 326 pacientes com doença metastática em termos de taxa de resposta (48% x 33%, p=0,008) sem encontrar, entretanto, benefício estatístico na sobrevida (15 x 14 meses) e no tempo de progressão da doença (26 x 21 semanas)(1) Com o uso crescente dos antracíclicos no tratamento adjuvante do Câncer de mama, o Docetaxel tornou-se um dos quimioterápicos de escolha no tratamento de pacientes quimiorresistentes aos antracíclicos ou com doença avançada ou metastática, sendo aprovado pelo FDA para esse fim Estudos fase III demonstraram resultados estatisticamente superiores quanto a taxa de resposta e tempo de progressão da doença do Docetaxel em relação à Mitomicina+Vinblastina, Metotrexate+Fluorouracil e Vinorelbina+Fluorouracil(2) A Tabela 1 mostra a taxa de resposta dos principais quimioterápicos utilizados como agente único no tratamento do Câncer de mama metastático(3) A Tabela 2 e 3 mostra a eficácia do Docetaxel quando comparado a outros agentes em estudos clínicos randomizados em pacientes com Câncer de mama metastático e pacientes com Câncer de mama metastático e resistentes a antracíclicos, respectivamente(4,5)

4 Tabela 1- Taxa de resposta com quimioterapia com agente único no Câncer metastático de mama ' (! )$!! * ( #!! + ( (,!(! "! " # $ % &! - %- %/ % %/0 % % 1%/ 1%2 % - %- - %2 - %2 % - % 2%/ Tabela 2- Dados da eficácia do docetaxel de estudos clínicos randomizados no tratamento do Câncer metastático de mama 3 ' % ) 4 "!!(! ( "! '! ' ( / / /9 9 3 ( "!:! '!7 ( / ( "!:! '!7 7!) ) ; <! '!7 ( ; * / *p<0,05

5 Tabela 3- Dados da eficácia do docetaxel de estudos clínicos randomizados no tratamento do Câncer metastático de mama em pacientes resistentes aos antracíclicos 3 ' % ) 4!!(! ( ( "!:! = 7, (! % " >! '! = 7;? % " 1 8 /8-9 <! '! ;? 7,!( / % " 3 2 A " 5 " B! '! '!7 + ( / % " / * p<0,05 - Tratamento Quimioterápico do Câncer Metastático de Pulmão O Câncer de pulmão representa um importante problema de saúde pública, acometendo a nível mundial mais de 1 milhão de casos novos e sendo a principal causa de morte por câncer O câncer de não-pequenas células é o tipo histológico mais comum (80 % dos casos), sendo diagnosticado em estágios avançados (III e IV) em mais de 50% deles e com uma sobrevida média de 6 a 9 meses e sobrevida em 5 anos menor de 5% A quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão avançado raramente tem efeito curativo e seus principais objetivos são uma paliação dos sintomas e prolongamento da sobrevida com um nível aceitável de toxicidade A taxa de resposta de um quimioterápico isoladamente não é uma adequada medida da eficácia da droga, devendo ser também acompanhada de uma demonstração de sobrevida significativa com o seu uso A sobrevida em 1 ano tem sido sugerida como medida da atividade de um quimioterápico quando utilizado em neoplasias malignas avançadas A Tabela 4 relaciona a taxa de resposta dos

6 principais agentes quimioterápicos utilizados no câncer de pulmão avançado(6) Tabela 4- Atividade dos principais quimioterápicos utilizados no Câncer de não-pequenas células de Pulmão avançado + (! 1%- +! %- * % ( 2%/ C) ) - C % = - #!!- %0 - %, (! /%,!( /% O Câncer de pulmão de não-pequenas células é pouco sensível a quimioterapia A maioria das drogas apresentam uma taxa de resposta menor que 50%, em geral de curta duração (poucos pacientes sobrevivem mais de 1 ano)(6) VIII Metodologia: 1 Bases de dados pesquisadas: Bireme, Biblioteca Cochrane, Pub Med, MD Consult, Lilacs 2 Descritores (DeSC) utilizados: Docetaxel, Chemotherapy in advanced or Metastatic Breast Cancer, Lung Cancer /

7 3 Desenhos dos estudos procurados: Meta-análise Revisão Sistemática Ensaio clínico controlado e randomizado Estudo experimental 4 População incluída e excluída: pacientes submetidas a quimioterapia com Docetaxel para tratamento do Câncer de Mama ou Pulmão Avançado ou Metastático 5 Período da pesquisa: 1995 a Resultados (referências selecionadas por tipo): 5 ensaios clínicos randomizados, 2 artigos de revisão IX Revisão Bibliográfica: A-Câncer de Mama Metastático 1- Docetaxel e Doxorrubicina comparado com Doxorrubicina e Ciclofosfamida como Quimioterapia de primeira-linha para Câncer de Mama Metastático: Resultados de Ensaio clínico Fase III multicêntrico, randomizado (7) Este estudo fase III, multicêntrico e randomizado comparou doxorrubicina e docetaxel (AT) com doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) como quimioterapia de primeira-linha no Câncer de mama metastático Pacientes (n= 429) foram randomizadas para receber doxorrubicina 50 mg/m 2 mais docetaxel 75 mg/m 2 (AT, n= 214) ou doxorrubicina 60 mg/m 2 mais ciclofosfamida 600 mg/m 2 (AC, n= 215) no dia 1, a cada 3 semanas, por até 8 ciclos O tempo de progressão (TP) e tempo de falha do tratamento (TFT) foram significativamente mais longos com AT em relação ao AC (TP médio= 37,3 x 31,9 semanas, p= 0,014; TFT médio= 25,6 x 23,7 semanas, p= 0,048) A taxa de resposta global (TRG) foi significativamente maior com AT (59%, resposta completa (RC)= 10%, resposta parcial (RP)= 49%) do que com AC [47%, RC=7%, RP= 39%) (p= 0,009] A taxa de resposta foi maior também com AT em pacientes com 2

8 acometimento visceral (58% x 41%), hepático (62% x 42%), pulmonar (58% x 35%), 3 ou mais órgãos envolvidos (59% x 40%), ou QT adjuvante prévia (53% x 41%) A sobrevida global foi comparável nos dois grupos A neutropenia febril e infecções foram mais frequentes com AT (respectivamente, 33% x 10%, p< 0,001; 8% x 2%, p=0,01) O estudo concluiu que o esquema AT aumenta significativamente o tempo de progressão e a taxa de resposta global comparado com o AC sem alterar a sobrevida global em pacientes com câncer de mama metastático, sendo uma opção válida de tratamento para essas pacientes! "# $ %%%! &! ' " ( ) & *! * + " Este estudo multicêntrico, randomizado, Fase III comparou o Docetaxel versus o Paclitaxel em pacientes com Câncer de mama avançado que progrediram após um regime quimioterápico contendo antracíclicos As pacientes (n= 449) foram randomizadas para receber ou Docetaxel 100 mg/m 2 (n= 225) ou Paclitaxel 175 mg/m 2 (n= 224) no dia 1, a cada 21 dias até a progressão do tumor, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento Na população com intenção de tratar, tanto a sobrevida média global (SG= 15,4 x 12,7 meses; taxa de risco [TR]=1,41; IC95%= 1,15 1,73; p= 0,03) como o tempo médio para progressão (TPP= 5,7 x 3,6; TR=1,64; IC95%=1,33-2,02; p< 0,0001) e a taxa de resposta global (TRG= 32% x 25%) foram significativamente mais longos com o Docetaxel do que o Paclitaxel Esses resultados foram confirmados pela análise multivariada A incidência de toxicidades hematológicas e não-hematológicas foram maiores com o Docetaxel do que o Paclitaxel, entretanto, o escore de qualidade de vida não diferiu estasticamente entre os dois grupos de tratamento Esse estudo concluiu que o Docetaxel é superior ao Paclitaxel em relação a SG, TPP e taxa de resposta global, às custas de toxicidade hematológica e não hematológica mais frequente 3- Docetaxel: Uma revisão do seu uso no Câncer de Mama Metastático(9) Docetaxel (Taxotere ), um taxane citotóxico, é um agente antimicrotúbulo efetivo no tratamento de pacientes com câncer de mama Este artigo de 0

9 revisão discute as propriedades farmacológicas, a eficácia terapêutica e a tolerabilidade do docetaxel em pacientes com câncer de mama metastático O perfil clínico do docetaxel como um agente citotóxico efetivo no tratamento metastático do câncer de mama esta bem estabelecido Até agora, nenhum regime padrão tem sido identificado como ótimo para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático após falha de quimioterapia prévia Entretanto, a eficácia da monoterapia com docetaxel administrada a cada 3 semanas em infusão de 1 hora é similar ou melhor que com doxorrubicina, paclitaxel e fluorouracil mais vinorelbina, e melhor que metotrexate mais fluorouracil ou mitomicina mais vinblastina Embora o docetaxel esteja associado a neutropenia e outros efeitos adversos, seu perfil de tolerabilidade global é geralmente aceitável na maioria dos pacientes Docetaxel, portanto, é uma opção efetiva no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático após falha de quimioterapia prévia B-Câncer de Pulmão de não-pequenas células metastático 4- Ensaio clínico randomizado fase III do Docetaxel versus Vinorelbina ou Ifosfamida em pacientes com Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado tratados previamente com regimes quimioterápicos contendo platínicos(10) Esse estudo foi realizado com o objetivo de confirmar os resultados promissores de estudos fase II da monoquimioterapia com Docetaxel em pacientes com Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado que não responderam a quimioterapia prévia com platínicos Um total de 373 pacientes foram randomizadas para receber ou Docetaxel 100 mg/m 2 (D100) ou 75 mg/m 2 (D75) versus um regime de controle de Vinorelbina ou Ifosfamida (V/I) Os três grupos de tratamento foram bem balanceados quanto as características principais dos pacientes O estudo revelou uma taxa de resposta global do D100 ( TRG=10,8%) e do D75(6,7%) significativamente maior que com V/I(0,8%) (p= 0,001 e p= 0,036, respectivamente) As pacientes que receberam Docetaxel tiveram um tempo de progressão mais longo (p= 0,046)e uma 1

10 sobrevida livre de progressão em 26 semanas (p= 0,005) Embora a sobrevida global não tenha diferido estatísticamente ente os três grupos, a sobrevida em 1 ano foi significativamente maior com D75 do que com o tratamento controle (32% x 19%, p= 0,025) A exposição prévia ao Paclitaxel não interferiu na taxa de resposta e não impactou na sobrevida com o uso do Docetaxel e este teve uma maior eficácia em pacientes resistentes aos platínicos do que as refratárias, e em pacientes com status performance 0 ou 1 versus 2 A toxicidade foi maior com D100, entretanto o braço D75 foi bem tolerado Este primeiro estudo randomizado sobre este tema demonstrou que D75 a cada 3 semanas pode oferecer um benefício clínico estatísticamente significativo em pacientes com Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado que recidivaram ou progrediram após quimioterapia com platínicos 5- Estudo fase III, multinacional, randomizado do Docetaxel mais combinações platínicas versus Vinorelbina mais Cisplatina para o Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado: o Grupo de estudo TAX326 (11) Este estudo objetivou investigar se o Docetaxel associado a regimes platínicos melhora a sobrevida e afeta a quaidade de vida (QoL) de pacientes com Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado (CPNPC) como quimioterapia de primeira linha quando comparado com a Vinorelbina mais Cisplatina Pacientes (n=1218) com estádio IIB e IV CPNPC foram randomizadas para receber Docetaxel 75 mg/m 2 e Cisplatina 75 mg/m 2 a cada 3 semanas (DC); Docetaxel 75 mg/m 2 e Carboplatina a cada 3 semanas (DCb); ou Vinorelbina 25 mg/m 2 /sem e Cisplatina 100 mg/m 2 a cada 4 semanas(vc) O estudo revelou uma sobrevida média (11,3 x 10,1 meses, p= 0,044; taxa de risco= 1,183 [IC97,2%= 0,989-1,416]), uma taxa de sobrevida em 2 anos (21% x 14%) e uma taxa de resposta global (31,6% x 24,5%; p= 0,029) significativamente maiores com DC em relação às pacientes tratadas com VC A sobrevida média (9,4 x 9,9 meses; p= 0,657; taxa de risco= 1,048[IC97,2%= 0,877 1,253])) e a taxa de resposta(23,9%) foram similares com o DCb e VC A neutropenia febril, trombocitopenia e infecção foram -

11 similares nos três grupos A anemia grau 3 e 4, náuseas e vômitos foram mais comuns com VC e o regime DC apresentou uma QoL uniformemente melhor quando comparado com o VC O estudo concluiu que o esquema DC apresentou uma resposta global mais favorável e uma melhor taxa de sobrevida do que o VC Tanto o DC como o DCb foram mais bem tolerados do que o VC Este estudo demonstrou que o Docetaxel em combinação com platínicos é uma opção de tratamento efetiva com um índice terapêutico favorável como tratamento de primeira-linha do CPNCP avançado ou metastático 6- Ensaio clínico Fase III randomizado do Docetaxel mais Cisplatina versus Vindesina mais Cisplatina em pacientes com Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado Estadio IV: o Grupo de Estudo Japonês do Câncer de Pulmão Taxotere (12) Poucos ensaios clínicos randomizados demonstraram benefício na sobrevida com a combinação da quimioterapia envolvendo novos agentes mais Cisplatina comparado com esquemas clássicos no Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado (CPNPC) O objetivo primário deste estudo foi testar se o Docetaxel mais Cisplatina (DC) melhora a sobrevida comparado com Vindesina mais Cisplatina (VdsC) em pacientes com CPNCP estádio IV não tratadas previamente As pacientes (n= 311) foram randomizadas para receber docetaxel 60 mg/m 2 EV mais Cisplatina 80 mg/m 2 EV no dia 1 em ciclos de 3 ou 4 semanas, ou Vindesine 3 mg/m 2 EV nos dias 1, 8 e 15 mais Cisplatina 80 mg/m 2 EV no dia 1 em ciclos de 4 semanas A administração cruzada de docetaxel e Vindesine foi proibida em ambos os grupos No geral, 302 pacientes foram eleitas para avaliação O braço DC apresentou uma melhora significativa em relação ao braço VdsC na taxa de resposta global (37% x 21%, respectivamente, p<0,01) e no tempo de sobrevida média (11,3 x 9,6 meses, respectivamente, p= 0,014) A taxa de sobrevida em 2 anos foi 24% no braço DC e 12% no braço VdsC A medida do domínio físico da qualidade de vida para pacientes tratadas com drogas anticancer foi significativamente melhor no braço DC do que no braço VdsC (p= 0,02) Toxicidade foi predominantemente

12 hematológica e foi mais severa no braço VdsC O estudo concluiu que, como tratamento de primeira-linha para o CPNPC estádio IV, o DC resultou num benefício clínico maior em relação a taxa de resposta (com melhora marcante na taxa de sobrevida global e em 2 anos) e na qualidade de vida do que o tratamento com VdsC 7- Quimioterapia no Câncer de Pulmão de células não-pequenas avançado(13) Este artigo de revisão discute as indicações, os principais regimes quimioterápicos e os benefícios da quimioterapia no Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado (CPNPC) Embora pacientes com CPNPC não possam ser curados, a quimioterapia citotóxica em pacientes com razoável status performance podem promover uma melhora na sobrevida global e qualidade de vida Nenhum regime tem demonstrado resultados de eficácia superiores, e a quimioterapia com duas drogas contendo platínicos permanece como tratamento padrão corrente O perfil de toxicidade dos regimes aceitáveis diferem, permitindo que o tratamento seja adaptado para um paciente específico A duração da quimioterapia de primeira-linha não deve exceder 4 a 6 ciclos Regimes terapêuticos de segunda e terceira linha também tem benefícios na sobrevida estabelecidos, o que tem levado a melhoras na sobrevida global de pacientes com CPNPC avançado A abordagem terapêutica em pacientes com status performance limítrofe permanece controvertido Embora a melhor abordagem terapêutica para pacientes idosos ainda não esteja estabelecida, esta claro que esses pacientes se beneficiam da quimioterapia e quando em boa forma física, podem ser tratados com os mesmos regimes utilizados em pacientes mais jovens É de suma importância que todos os pacientes com CPNPC avançado sejam encaminhados para oncologistas Os pacientes com indicação de quimioterapia devem ter uma clara compreensão dos benefícios esperados, limitações e toxicidade do tratamento X Análise de Impacto Financeiro: Taxotere 80 mg = 2674,132

13 Taxotere 20 mg = 741,587 Referência dos valores = PMC - 23,5% (Brasíndice 600) Tratamento de Ca de mama metastático:(ex pessoa com 1,7m 2 ) -Docetaxel Taxotere -Dose de 1 ciclo(100mg/m 2 ): 100 X 1,7=170 mg (2 frascos)= R$ 5348,26 -Pacote: taxol + variável= R$ 2354,70 (esquema terapêutico utilizado atualmente, por ciclo) Tratamento de Ca de pulmão metastático:(ex pessoa com 1,7m 2 ) -Docetaxel 75 mg/m 2 (Taxotere )+ Cisplatina 75 mg/m 2 Cisplatina 50 mg ( sol inj FA - laboratório: Pharmacia/Pfizer ) Valor unitário - PMC (preço máximo ao consumidor - brasíndice 602) - 23,5% = 93,307 - Docetaxel (75mg/m 2 ): 75 X 1,7=127,5 mg (1,5 frascos)= R$ 4011,63 - Cisplatina (75mg/m 2 ): 75 X 1,7=127,5 mg (2,5 frascos)= R$ 233,25 Custo total de 1 ciclo = R$4244,88 -Pacote: Gemzar + CDDP = R$1464,20 (esquema terapêutico utilizado atualmente, por ciclo) XI Parecer do GTAS: O GTAS recomenda a incorporação do Docetaxel (Taxotere ) nas seguintes situações: Pacientes com câncer de mama metastático quimiorresistentes a antracíclicos ou que progrediram ou recidivaram após quimioterapia prévia com antracíclicos Pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas avançado ou metastático XII Referências Bibliográficas:

14 1- Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer The 303 Study Group J Clin Oncol 1999, 17: Hamilton A & Hortobagyi G Chemotherapy: What progress in the last 5 years? J Clin Oncol 2005, 23: Friedman DT & Sparano JA Treatment of Anthracycline-Resistant Breast Cancer Am J Cancer 2004, 3(3): Verma S, Trudeau M, Pritchard K, et al Breast Cancer Disease Site Group The role of Taxanes in the management of Metastatic Breast Cancer Practice Guideline Report #1-3(wwwcancercareonca) 5- Petruzelka L Role of taxanes Breast Cancer Res Treat 2003; 81(S1): S Cersosimo RJ Lung Cancer: A review Am J Health Syst Pharm 2002, 59(7): Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al Docetaxel and Doxorubicin Compared with Doxorubicin and Cyclophosphamide as First-Line Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: Results of a Randomized, Multicenter, Phase III Trial J Clin Oncol 2003, 21: Jones SE, Erban J, Overmoyer B, et al Randomized Phase III Study of Docetaxel Compared with Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer J Clin Oncol 2005; 23(24): Lyseng-Williamson KA and Fenton C Docetaxel : A review of its Use in Metastatic Breast Cancer Drugs 2005; 65(17): Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al (TAX 320 Non- Small-Cell Lung Cancer Study Group) Randomized Phase III Trial of Docetaxel Versus Vinorelbine or Ifosfamide in Patients with Advanced Non- Small- Cell Lung Cancer previously treated with Platinum- Containing Chemotherapy Regimens J Clin Oncol 2000; 18: Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al Randomized, Multinational, Phase III Study of Docetaxel Plus Platinum Combinations Versus Vinorelbine

15 Plus Cisplatin for Advanced Non-Small- Cell Lung Cancer: the TAX 326 Study Group J Clin Oncol 2003; 21: Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H, et al Phase III Randomized Trial of Docetaxel Plus Cisplatin versus Vindesine Plus Cisplatin in Patients with Stage IV Non- Small- Cell Lung Cancer: The Japanese Taxotere Lung Cancer Study Group J Clin Oncol 2004; 22: Evans T Chemotherapy in Advanced Non- Small Cell Lung Cancer Sem Resp Crit Care Med 2005; 26(3): O' Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al Superior survival with Capecitabine plus Docetaxel combination therapy in Anthracycline- Pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III Trial Results J Clin Oncol 2002, 20: