I Data: 22/06/2005. II Grupo de Estudo:

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 037/05 Tema: Doxorrubicina Lipossomal Peguilada

2 I Data: 22/06/2005 II Grupo de Estudo: Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dr. Lucas Barbosa da Silva Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra. Marta Alice Gomes Campos Dr. Adolfo Orsi Parenzi III Tema: Doxorrubicina Lipossomal Peguilada. IV Especialidade(s) envolvida(s): Oncologia. V Questão Clínica / Mérito: Verificar a efetividade da Doxorrubicina Lipossomal Peguilada no tratamento de Sarcoma de Kaposi como primeira linha e no tratamento do câncer de ovário platino-resistente, como segunda linha. VI Enfoque: Tratamento

3 VII Introdução: Encapsular a molécula de doxorrubicina em lipossomos peguilados (Caelyx, doxorrubicina lipossomal peguilada [DLP]) é uma estratégia para reduzir a cardiotoxicidade cumulativa dose-relacionada da doxorrubicina convencional. A tecnologia dos lipossomos possui aproximadamente 17 anos. O lipossomo é constituído, em sua estrutura, por duas camadas lipídicas e a droga encontra-se em seu interior. A diferença entre DLP e os outros antracíclicos lipossomais é a cobertura da camada externa do lipossomo com polietilenoglicol (PEG), que confere a esta estrutura características únicas. O PEG altera substancialmente a farmacocinética do lipossomo circulante à medida que evita a detecção e destruição da DLP pelo sistema reticuloendotelial, o que prolonga sua meia-vida - que é de aproximadamente72 horas. A DLP permanece encapsulada até atravessar os capilares fenestrados tumorais, atingindo altas concentrações no tecido tumoral. Quando comparada aos tecidos normais, esta tecnologia aumenta preferencialmente a captação pelos tecidos tumorais como Sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, resistentes ao esquema padrão inicial. Estudos pré-clínicos e clínicos, incluindo biópsia cardíaca, sugerem fortemente um perfil de cardiotoxicidade favorável para DLP, se comparados a controles históricos para doxorrubicina.

4 Dois aspectos referentes à DLP são importantes: - a meia-vida prolongada de DLP altera a farmacocinética e altera o perfil de toxicidade comumente relacionado aos antracíclicos e - com o aumento de concentração nos tecidos tumorais, proporcionado pelo PEG, aumenta a eficácia da droga. Leucopenia, alopecia, náusea e vômitos não são os maiores problemas quando se opta por DLP; além disso, deve-se atentar para o fato de que a droga não é vesicante. A toxicidade da DLP manifesta-se como estomatite e eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), que são dose (estomatite) e intervalo (EPP) dependentes. VIII Metodologia: 1- Bases de dados pesquisadas: Bireme, Biblioteca Cochrane, Pub Med, MD Consult, Lilacs. 2- Descritores (DeSC) utilizados: Sarcoma de Kaposi/complicações, quimioterapia; chemotherapeutic agents; Pegylated liposomal doxorubicin; ovarian cancer; platinum and paclitaxel refractory ovarian cancer. 3- Desenhos dos estudos procurados: Meta-análise. Revisão Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. 4- População incluída e excluída: pacientes soropositivos para HIV com Sarcoma de Kaposi e pacientes portadoras de câncer de ovário platino-resistente.

5 5- Período da pesquisa: 10 anos. 6- Resultados (referências selecionadas por tipo): 5 ensaios clínicos; 2 estudos retrospectivos; 1 artigo de revisão; 1 editorial; 1 revisão sistemática. IX Revisão Bibliográfica: Ensaio clínico fase II de Doxorrubicina Lipossomal (40 mg/m²) no tratamento de câncer de ovário, trompa de Falópio e carcinoma do peritônio refratário a platina/paclitaxel: Um total de 49 mulheres com doença refratária a platina/placlitaxel fizeram parte deste ensaio clínico fase II. A média de idade da população foi 60 anos (de 41 a 81 anos). Os pacientes foram tratados com Doxorrubicina Lipossomal com dose inicial de 40 mg/m², a cada 28dias. Seis (12%) e quatro (8%) pacientes apresentaram síndrome mão-pé e estomatite, respectivamente. Um paciente desenvolveu diarréia e necessitou hospitalização para hidratação. Seis (12%) pacientes necessitaram de redução da dose. Conclusão: o esquema de Doxorrubicina Lipossomal demonstrou ser menos tóxico (estomatite e síndrome mão-pé) do que o esquema padrão, aprovado pelo FDA. A atividade antineoplásica é verificada em pacientes com quadro clínico bem definido de resistência a platina (1). Ensaio clínico fase II Doxorrubicina Lipossomal Peguilada no tratamento do câncer epitelial de ovário refratário a platina e placlitaxel: Oitenta e nove pacientes foram tratados e incluídos na intenção de tratar no presente estudo, na dose de 50 mg/m² a cada 4 semanas em 1 hora de infusão. Oitenta e dois pacientes que eram refratários à platina e paclitaxel

6 foram incluídos no estudo. Houve uma resposta completa e 14 respostas parciais, para uma taxa total de resposta de 16,9% (IC=95% - 9,1 até 24,6%). Para pacientes refratários a platina e paclitaxel, a taxa de resposta foi de 18,3% (IC=95% - 9,9% até 26,7%). O tempo médio de progressão foi de 19,3 semanas para toda população. Dez pacientes (11,2%) saíram da pesquisa devido aos seguintes efeitos adversos: eritrodisestesia palmo-plantar(ppe) n=3; astenia, n=2; cardíacos, n=2; neutropenia, n=1; estomatite, n=1; e edema, n=1. Não se relataram eventos fatais com o uso da droga. Doxorrubicina Lipossomal Peguilada mostrou-se ativa contra câncer de ovário epitelial refratário. PPE e estomatite podem ser contornadas com o ajuste da droga e sua fácil administração a torna uma droga promissora (2). Relato de casos: Utilidade Clínica da Doxorrubicina Lipossomal no Câncer Recorrente de Ovário: O objetivo deste estudo foi verificar a eficácia e toxicidade da Doxorrubicina Lipossomal em pacientes com câncer de ovário recorrente. Foi realizada a análise retrospectiva de 72 pacientes tratados com doxorrubicina lipossomal na dose de 40 mg/m² a cada 28 dias entre janeiro de 1997 e dezembro de Vinte e nove pacientes (40%) eram portadores de tumores platino-taxane resistentes. Dezenove (27%) responderam com evidência clínica ou radiológica, com redução do CA-125 em mais de 50%. O tempo de progressão foi de 5,3 meses (2,1 12,1). Os dados sugeriram que a Doxorrubicina Lipossomal é uma droga ativa no tratamento do câncer de ovário platino-taxane sensível ou resistente, e sua toxicidade é particularmente bem tolerada em pacientes já submetidas a outros esquemas quimioterápicos (3). Carcinoma Ovariano Epitelial Recorrente: Um Ensaio Clínico Randomizado fase III comparando Doxorrubicina Lipossomal Peguilada versus Topotecan:

7 Este estudo tem como propósito comparar a eficácia e segurança da Doxorrubicina Lipossomal Peguilada (PLD) e Topotecan em pacientes portadores de carcinoma epitelial recorrente que não responderam a medicação de primeira linha com platina. Um total de 474 pacientes foram randomizados prospectivamente. Duzentos e trinta e nove receberam PLD na dose de 50 mg/m² em 1 hora, de 4/4 semanas e 235 receberam Topotecan na dose de 1,5 mg/m²/dia, por 5 dias a cada 3 semanas. Os dados analisados demonstraram um benefício estatisticamente significativo com relação ao índice de vida livre de doença p=0,037. Com relação à taxa de sobrevivência total, PLD foi significativamente superior ao topotecan (p=0,008), com média de 108 semanas versus 71,1, respectivamente. Apesar de ter uma eficácia similar ao topotecan, a PLD apresenta um esquema posológico mais conveniente, com menos efeitos colaterias, sendo uma opção terapêutica para este grupo de pacientes(4). Doxorrubicina Lipossomal em carcinoma ovariano, peritoneal e de tubas uterinas: Um estudo retrospectivo comparativo com agentes de dosagem única: O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e tolerância da Doxorrubicina Lipossomal no câncer recorrente de ovário, peritoneal e de tubas uterinas com uma dose inicial de 40 ou 50 mg/m² a cada 4 semanas. Setenta e oito pacientes foram incluídos no estudo, 38 tratados com 40 mg/m² e 40 tratados com 50 mg/m². Não havia diferença com respeito à idade dos pacientes, estágio da doença, porcentagem de pacientes que eram resistentes à platina ou paclitaxel ou tumor metastático. A taxa de resposta na população altamente resistente foi de 13,5 e 7,7% para doxorrubicina lipossomal, nas doses de 40 e 50 mg/m² a cada quatro semanas, respectivamente. A não progressão da doença foi observada em 49 e 51% dos pacientes tratados com doxorrubicina lipossomal nas doses de 40 e 50 mg/m², a cada quatro semanas, respectivamente.

8 A taxa de sobrevida livre de doença também foi semelhante com relação às duas dosagens. A necessidade de redução da dose ocorreu em 27,5% dos pacientes tratados com 50 mg/m² versus nenhum paciente tratado com 40 mg/m² (p<0,001). O atraso do tratamento devido toxicidade foi necessário em 32,5% na dose de 50 mg/m² versus 16% dos pacientes tratados com 40 mg/m² (p=0,14). A doxorrubicina lipossomal na dose de 40 mg/m² demonstrou ser tão ativa quanto a dose de 50 mg/m², sendo menor a necessidade de redução das doses e atraso do tratamento(5). Artigo de Revisão: Doxorrubicina Lipossomal Peguilada: Otimizando o esquema posológico no câncer ovariano: Doxorrubicina Lipossomal Peguilada foi aprovada pelo FDA, para tratamento de câncer metastático de ovário em pacientes com doença refratária a paclitaxel/platina. Devido à evolução crônica do carcinoma de ovário, um perfil de tolerabilidade melhor e um esquema posológico mais conveniente a DPL (40mg/m²) significou melhor qualidade de vida em pacientes portadoras de câncer de ovário(6). Editorial: Cardiotoxicidade de Antracíclicos: um capítulo a mais? O mecanismo de produção de cardiotoxicidade dos antracíclicos ainda não está totalmente definido; sabe-se que indutores de radicais livres estão envolvidos e que são capazes de produzir oxidação lipídica, à qual, as membranas mitocondriais são especialmente suscetíveis. O coração é mais suscetível aos danos causados pelos radicais livres quando comparado a outros tecidos. O editorial cita vários estudos que demonstraram a redução deste efeito adverso com o uso da doxorrubicina lipossomal peguilada (7). Ensaio Clínico comparativo randomizado: doxorrubicina lipossomal peguilada versus bleomicina e vincristina (BV) no tratamento de Sarcoma

9 de Kaposi relacionado com AIDS. Grupo Internacional de Estudo sobre Doxorrubicina Lipossomal Peguilada (PLD): Cento e vinte e um pacientes receberam PLD e 120 pacientes receberam BV: A resposta foi ao PLD foi superior ao BV: PLD 58.7% e BV 23.3% (p<0,001) Os pacientes que receberam BV terminaram o tratamento mais cedo devido aos efeitos colaterais: BV 26,7% e PLD 10,7%. O tratamento com BV foi associado a uma incidência significativamente mais elevada de neuropatia periférica (p<0,001), ao passo que PLD foi associado a neutropenia, motivo de atraso na continuidade do tratamento. PLD demonstrou ser um tratamento efetivo no Sarcoma de Kaposi em pacientes com AIDS, com uma taxa de resposta maior que a combinação BV. Foi mais bem tolerado, mas apresentou maior prevalência de mielossupressão (8). Efeitos do tratamento relacionado à qualidade de vida em pacientes portadores de Sarcoma de Kaposi relacionado com AIDS: Ensaio clínico randomizado doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD) x doxorrubicina, bleomicina e vincristina (ABV): O objetivo deste estudo foi avaliar a qualidade de vida em portadores de AIDS + Sarcoma de Kaposi tratados com: PLD = 133 pacientes e ABV = 125 pacientes, a cada 2 semanas, com um total de 6 ciclos. Os pacientes preencheram questionário: antes de começar o tratamento; a cada duas semanas durante o tratamento; aproximadamente 21 dias após o término do tratamento. O grupo PLD apresentou uma melhora estatisticamente significativa em relação à saúde global em comparação ao grupo ABV durante o tratamento (p=0,008). E após o tratamento melhora estatisticamente significativa em relação a dor e fadiga(9).

10 Revisão Sistemática Cochrane Library: Tratamento do Sarcoma de Kaposi em pacientes infectados com HIV I, ênfase em países com recursos escassos: O objetivo desta revisão foi verificar a efetividade dos regimes terapêuticos correntes para tratamento de pacientes com HIV I e Sarcoma de Kaposi com enfoque com opções terapêuticas que possam estar disponíveis em países com poucos recursos. Cinco ensaios clínicos envolvendo 915 pessoas foram incluídos. Dois ensaios clínicos envolvendo 499 pessoas compararam doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD) com o tratamento padrão (bleomicina e vincristina), em pacientes portadores de Sarcoma de Kaposi avançado. Não houve diferença na mortalidade entre os dois esquemas: RR 1,26 (IC 95% 0,83 1,91). A resposta ao PLD foi superior à do grupo controle RR 2,16 (IC 95% 1,68 2,78). A DLP parece ter uma taxa de resposta superior e causar taxas similares de efeitos adversos em comparação com regime padrão (BV) em pacientes com Sarcoma de Kaposi avançado(10). X Análise de Custo Direto: Doxorrubicina Lipossomal Peguilada Caelyx - 2mg/ml frasco 10 ml - R$1.768,07 Referência: PMC - 23,5% - Brasíndice: 599 Tratamento de Ca de ovário (2ª linha):(ex. pessoa com 1,7m 2 ) -Doxorrubicina Lipossomal Peguilada Caelyx - Custo de 1 ciclo(40mg/m 2 ): 40X1,7=68 mg (4 frascos)= R$ 7.072,28 - Custo de 1 ciclo - Topotecan= R$ 4.184,00

11 Tratamento do Sarcoma de Kaposi (1ª linha): (Ex. pessoa com 1,7m 2 ) -Doxorrubicina Lipossomal Peguilada Caelyx - Custo de 1 ciclo(20mg/m 2 ): 20X1,7=34 mg (2 frascos)= R$ 3.536,14. -Bleomicina (15UI/m 2 ) + Vincristina (2mg)= 2 frascos de Bleomicina(R$ 424,98) + 2 frascos de Vincristina (R$ 50,18) - Custo de 1 ciclo = R$ 475,16 XI Parecer do GTAS: O GTAS recomenda a incorporação da Doxorrubicina Lipossomal Peguilada na Lista Referencial de Materiais e Medicamentos da Unimed-BH com as seguintes indicações: - Pacientes com cobertura contratual; - Tratamento quimioterápico, de primeira linha, para Sarcoma de Kaposi em pacientes portadores de AIDS; - Tratamento quimioterápico para pacientes portadores de câncer de ovário platino-taxol resistentes* *pacientes com recidiva comprovada da doença antes de 6 meses de tratamento ou após 6 meses de tratamento, após uma segunda tentativa com platina-taxol, com progressão da doença. Dose de 40 mg/m² de 21 em 21 dias individualizada a cada caso clínico. XII Referências Bibliográficas: 1 Markman M et al, Phase 2 of Lipossomal Doxorubicin (40 mg/m²) in Platinum/Paclitaxel-Refractory Ovarian and Fallopian Tube Cancers and Primarium Carcinoma of the Peritoneum. Gynecologic Oncology 78, (2000).

12 2 Gorgon AN et al. Phase II of Lipossomal Doxorubicin in Platinum-and Paclitaxel-Refractory Epithelial Ovarian Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Nº 17 (September), 2000: pp Campos SM et al. The Clinical Utility of Lipossomal Doxorrubicin in Recurrent Ovarian Cancer. Gynecologic Oncology 81, (2001). 4 Gorgon AN et al. Recurrent Epithelial Ovarian Carcinoma: A Randomized Phase III Study of Pegylated Lipossomal Doxorubicin Versus Topotecan. ournal of Clinical Oncology, Vol 19, Nº 14 (July 15), 2001: pp Rose PG et al. Lipossomal Doxorrubicin in Ovarian, Peritoneal, and Tubal Carcinoma: A Retrospective Comparative Study of Single- Agents Dosagens. Gynecologic Oncology 82, (2001). 6 - Rose PG. Pegylated Lipossomal Doxorubicin: Optimizing the Dosing Schedule in Ovarian Cancer. The Oncologist 2005; 10: Editorial: Anthracycline cardiotoxicity, no longer issue? Annals of Oncology 9: , Stewart S et al. Randomized comparative trial of pegylated lipossomal doxorubicin versus bleomycin and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma. International Pegylated Lipossomal Doxorubicin Study Group. J Clin Oncol Feb; 16(2): Osoba D et al. Effect of treatment on health-related quality of life in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related Kaposi's sarcoma: a randomized trial of pegylated lipossomal doxorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine. Cancer Invest. 2001; 19(6):

13 10 Cochrane Review. Dedicoat M et al. Treatment of Kaposis Sarcoma in HIV-1 Infected Individuals With Emphasis on Resourse Poor Settings. Cochrane Library, Issue 2, XIII Anexos: Bibliografia Processo de Solicitação de Incorporação