V Encontro Pós ASCO Tratamento: mama metastático. Leandro Alves Gomes Ramos 02/07/2011

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1 V Encontro Pós ASCO Tratamento: mama metastático Leandro Alves Gomes Ramos 02/07/2011

2 Não tenho conflitos de interesse

3 Câncer de mama metastático Triplo negativo Inibição PARP: Iniparibe

4 Metastático: Triplo negativo 15% a 20% dos cânceres de mama Compartilha características clínicas e patológicas com a mutação do BRCA1/2 Doença heterogenia e agressiva Claudin-low: 71% triplo negativo Basal like: 83% triplo negativo HER2: 18% triplo negativo Luminal B: 7% triplo negativo Luminal A: 5% triplo negativo

5 Inibição da Poly ADP-Ribose Polymerase (PARP) e Alteração do BRCA no Câncer de Mama Duas maneiras de reparar alteração do DNA Homologous recombination (HR) Base excision repair (BER) Deficiência do BRCA 1: não ocorre reparo pela via do HR. Este ocorre pela via BER PARP: bloqueia a ação do BER Deficiência do BRCA 1/2 pode ser sensível a ação desta droga

6 Inibição da PARP

7 Metastático Triplo Negativo 123 pacientes / Até 2 regimes de QT (exceto gem ou platina) Gemcitabina /Carboplatina Iniparib Gemcitabina /Carboplatina Objetivo 1 o : Benefício clínico e toxicidade Objetivo 2 o : Resposta, SLP e SG

8 Estudo fase II randomizado Gem/Carbo ± Iniparib: Resultados CGI: n=61 CG: n=62 P Resposta (%) 32 (52) 20 (32) 0.02 Benefício clínico (%) 34 (56) 21 (34) 0.01

9 A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). Abstract No: 1007 Joyce O'Shaughnessy, MD Presenter

10 Desenho do estudo: Multicentrico, randomizado, open-label Joyce O Shaughnessy População do Estudo Estágio IV / triplo negativo PS 0-1 0/2 QT paliativas 1 a linha /2 a ou 3 a linhas Gem/Carbo (GC) N= 258 Gem: 1000 mg/m 2 d1, 8 Carbo: AUC 2 d1, 8 21 em 21 dias Gem/Carbo + Iniparib (GCI) N= 261 Gem: 1000 mg/m 2 d1, 8 Carbo: AUC 2 d1, 8 Iniparib: 5.6mg/kg d1,4,8,11 21 em 21 dias 96% crossover

11 Objetivos e Estatística Joyce O Shaughnessy Breast Cancer Track 1007 Primário SG e SLP O estudo será considerado positivo caso ambos forem atingidos Secundário Resposta objetiva Segurança e tolerância Erro tipo 1 ajustado para ambos objetivos 1 os SG: SLP: 0.001

12 Objetivos primários Joyce O Shaughnessy Breast Cancer Track 1007 Não foram atingidos

13 Objetivos primários Joyce O Shaughnessy Breast Cancer Track 1007 Análise não planejada: 2 a e 3 a linhas de QT

14 Conclusões Joyce O Shaughnessy Breast Cancer Track 1007 A adição do Iniparib não aumentou os objetivos primários do estudo: SG ou SLP Toxicidade do GCI foi comparável ao GC Câncer de mama triplo negativo é uma doença agressiva e heterogenia A busca por marcadores específicos é necessária

15 Câncer de mama metastático HER2 negativo Bevacizumabe Breve revisão

16 E2100/ Resultado: SLP Taxol semanal Kathy Miller; NEJM Placebo n= 326 Avastin 10 n= 347 SLP 5.9 m 11.8 m HR 0.6 P < 0.001

17 AVADO / Resultado: SLP Taxotere 21 dias David W Miles; JCO Placebo n=241 Avastin 7,5 n=248 Avastin 15 n=247 SLP 8.2 m 9.0 m 10.1 m HR p

18 RIBBON 1 Nicholas J. Robert; JCO Pacientes n= 1237 Cap / placebo x Tax/ Antra / Placebo Cap / Bevacizumab x Tax/ Antra / Bev p< m X 8.6 m p< m X 9.2 m

19 RIBBON 1 / Triplo Negativo: SLP Nicholas J. Robert; JCO

20 Análise dos estudos: Avastin R Quimioterapia QT + Bevaciz. Estudo SLP (HR) SLP (m) mediana Resposta (%) SLP (m) mediana Resposta (%) E ,3 49 AVADO RIBBON

21 RIBBON 2 : Desenho Brufsky; SABCS Escolha do investigador Her2 negativo Met/LA, 2a linha QT, não anti VGF (n=684) Taxane gemcitabina capecitabina vinorelbina 2 1 BV + QT PLA + QT Até progressão / crossover Objetivo primário: SLP Objetivo secundário: taxa de resposta, duração da resposta, segurança, SG e sobrevida em 1 ano

22 RIBBON 2: Resultados Brufsky; SABCS Objetivos BEV + QT n=459 PLA + QT n=225 SLP (m) HR (95% IC) 0.78 ( ) Long-rank test p= SG (m) HR (95% IC) 0.90 ( ) Long-rank test p= SG em 1 ano (%) Taxa de resposta (%) p=

23 Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON-2. Abstract No: 1010 Adam Brufsky, MD, PhD Presenter

24 RIBBON 2: Análise exploratória triplo negativo Triplo negativos Todos pacientes BEV + QT PLA + QT BEV + QT PLA + QT n= 112 n= 47 n= 459 n= P= P=

25 RIBBON 2: Análise exploratória triplo negativo QT 2 a linha combinada com bevacizumabe aumentou a SLP. Análise retrospectiva dos dados de RIBBON 2 com apenas 159 pacientes.

26 Sorafenib (SOR) plus chemotherapy (CRx) for patients (pts) with advanced (adv) breast cancer (BC) previously treated with bevacizumab (BEV). Abstract No: 1009 Clifford Hudis, MD Presenter

27 Sunitinib Oral VEGFR TKIs Câncer de mama metastático 4 estudos fase 3 associado ou não a QT Pazopanib 1 estudo fase 3 com lapatinibe 2 estudos fase 2 Vandetanib 3 estudos fase 2 Sorafenib 4 estudos fase 2 (inclusive este apresentando) 1 estudo fase 3 em andamento

28 Sorafenib / câncer de mama Múltipla inibição de receptores TK angiogenese e progressão tumoral: VEGFR e PDGFR Modesta atividade como agente único 1 : Taxa de resposta de 0 a 2 % Doença estável: 10 a 37% Racional para a combinação com QT 2 : Atividade anti angiogênica Desfazer resistência a drogas Aumentar a cito-toxicidade Toxicidade aceitável Bianchi G; Anticancer Drugs, Moreno-Aspitia; JCO, Del LagoL; Oncologist, 2008 Takimoto;Cancer Chemoteherapy,2008

29 AC01B07: Desenho Estudo fase 2 randomizado Gemcitabia ou Capecitabina Met/LA Her2 negativo Progressão: BEV 1 regime metast. R n=81 n=79 Sor 400mg BID QT Placebo BID QT Objetivo 1 o : SLP Objetivo 2 o : TPP e T.resp. Interrupção por toxicidade: 21% x 6% Síndrome Mão e Pé /Fadiga / Mucosite / Anemia

30 AC01B07: Sobrevida livre de progressão (ITT) Sora Pla Evento SLP HR 0.65 ( ) P 0.01

31 AC01B07: Objetivos secundários (ITT) Objetivos Sora + QT n=81 Plac + QT n=79 TPP (m) HR (95% IC) 0.64 ( ) Long-rank test p= Resposta (%) Long-rank test p= 0.12

32 RESILIENCE: Sorafenibe e Capecitabina Estudo fase 3 em andamento... Met/Local avançado Her2 negativo Progressão: BEV 1 regime metast. R Sorafenib 600mg dia + Capecitabina Placebo + Capecitabina Fase 3, randomizado, multicêntrico, duplo cego Objetivo 1 o : SLP Objetivo 2 o : SG, TPP, TR, Segurança Pacientes: 519

33 Câncer de mama metastático para SNC / Her2 +++

34 Prognóstico das pacientes com metástases em SNC HER2 +++ Estudo Período Pacient Mediana s.após SNC Tham e cols meses Bendell e cols meses Eichler e cols meses Melisko e cols meses 1:Cancer 2006 / 2:Cancer 2003 / 3:Cancer 2008 / 4:J Neurooncol 2008 Prognóstico das pacientes com metástases em SNC triplo negativo Estudo Período Pacient Mediana s.após SNC Dawood e cols meses Lin e cols meses Eichler e cols meses Nam e cols meses 1:Ann Oncol 2009 / 2:Cancer 2008 / 3:Cancer 2008 / 4:Breast Cancer Res 2008

35 Câncer de mama metastático para SNC Candidatos a ressecção cirúrgica KPS 70% Idade < 65 anos Sítio primário controlado Ausência de metástases extra SNC Lesão única no SNC Gaspar; Int Radiat Oncol Biol Phs 1997

37 LANDSCAPE: An FNCLCC phase II study with lapatinib (L) and capecitabine (C) in patients with brain metastases (BM) from HER2- positive (+) metastatic breast cancer (MBC) before whole-brain radiotherapy (WBR). Abstract No: 509 Thomas Denis Bachelot, MD, PhD Presenter

38 LANDSCAP (Her2 +++) Objetivos Avaliar o benefício clínico do lapatinibe/capecitabina em câncer da mama metastático para SNC (Her2 +++); Virgem de RT / Não candidata a cirurgia Tratamento precoce da doença extra SNC Retardar os efeitos tóxicos da RT Avaliados 43 paciente Segmento de 14,1 meses (mediana: 2.2 a 20)

39 Objetivo primário LANDSCAP Objetivos Redução de mais de 50% do volume tumoral das lesões em SNC Ausência de: aumento de corticoide / piora dos sintomas neurológicos / progressão das lesões extra cerebrais Objetivo secundário TTP(SNC e extra) // Segurança // Tempo para a realização de RT

40 LANDSCAP Objetivo primário: respostas Resposta objetiva de 50%: 29/43 = 67,4% Lesão em SNC n=43 (%) 80% redução 9 (20.9) 80 a 50% redução 20 (46.5) 50 a 20% redução 6 (14) 20 a 00% redução 2 (4.7) Progressão 6 (14)

41 LANDSCAP Objetivo secundário: respostas Tempo para progressão: 5.5 meses Sítio de progressão SNC: 73% Extra SNC 7% Concomitante 11.5% Mediana para a realização de RT em SNC 7.8 meses

42 LANDSCAP Conclusão Devidos os resultados positivos do LANDSCAP, estudo fase III está em andamento...

43 Obrigado!!

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