Critérios de ressecabilidade

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Valentina Brandt Mirandela
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1 Rene Claudio Gansl Casos 1.37 Casos 1.77 Mortes 18.3 Mortes 18.3 Jemal,CA Cancer 1. Total de casos: Total de mortes: 37.8 Critérios de ressecabilidade ESTADIO Diagn.. SV 5 An. Localizado 8% % Localmente avançado 31 % 8% Metastático 61 % % 1-Ausência de metástases -AMS e Tronco Celíaco livres Doença localizada ressecável 3-VMS, CMSP pérvias Definição de Doença Localmente Avançada Potencialmente ressecável Iressecável VMS 1-Ausência de metástases -AMS e Tronco celíaco livres AMS 3-VMS, CMSP pérvias 1

Localizado 8% % Localmente avançado 31 % 8% Metastático 61 % % 1-Ausência de metástases -AMS e Tronco Celíaco livres Doença

2 Potencialmente ressecável Doença metastática Doença ressecada Tratamento neoadjuvante Doença Localmente Avançada Radioterapia ± Quimioterapia GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 Estudo GITSG 1981 Nº pac RTx / QT FU 6 + FU SVM (m) % SV 1 ano 5,7 11% 9,1 38% 1,3 36% Moertel Cancer 1981 GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 Doença Localmente Avançada ECOG Nº Pacientes Tratamento 114 SVM. (m) RR RTx (59,46y) 7,1 7% RTx+5-FU(IC)+MTC 8,4 9% Cohen ;IntJ Radiat Oncol Biol Phys 5

5 83 86 RTx / QT 6 4 + FU 6 + FU SVM (m) % SV 1 ano 5,7 11% 9,1 38% 1,3 36% Moertel Cancer 1981 GISTSG 1981 ECOG 5

3 Doença Localmente Avançada FFCD - SFRO GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 Número de Pacientes 19 Tratamento RTx 6Gy 5FU ic CISPLATINA Manutenção GEMCITABINA SVM 8,4 m P>o.o14 GEMCITABINA 14,3 m B. Chauffert et al; JCO 6 GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet pacientes Doença Localmente Avançada GERCOR Fase II e Fase III 3 mêses de quimioterapia 18 pac. Sem progressão após 3 mêses CRT:7 pac. SLP:1,8 meses SM:15, m. p<,5 p<,9 QT :56 pac. SLP:7,8 meses SM:11,7 m. HuguetF; J ClinOncol..7 Doença Localmente Avançada Conclusões GITSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 RT + QT > RT RT + QT = RT QT > RT + QT QT RT + QT Doença metastática Doença ressecada Tratamento neoadjuvante Quimioterapia sem radioterapia primeira opção 3

Chauffert et al; JCO 6 GISTSG 1981 ECOG 5 FFCD-SFRO 6 Hughet 7 181 pacientes Doença Localmente Avançada GERCOR Fase II e Fase III 3 mêses de quimioterapia 18 pac.

4 DOENÇA METASTÁTICA GEMCITABINA 5-FU P. N. PACIENTES BENEFÍCIO CLINICO % 5%, RESPOSTA 5,4% % SOBREVIDA 5,65 m 4.4 m,5 TPP,1 m,9 m SV 1 ANO 18% % Burris;JCO 1997 Burris; JCO 1997 Paciente com câncer metastático (N = 34) R A N D O M I Z A Ç Ã O FOLFIRINOX (n = 171) Gemcitabine (n = 171) CT CADA MESESs 6 Meses de quimioterapia Conroy T, et al.n EngJ Med 11 Probability Median PFS, Mos FOLFIRINOX 6.4 Gemcitabine 3.3 HR:.47 (95% CI: ; P <.1) Probability Median OS, Mos FOLFIRINOX 11.1 Gemcitabine 6.8 HR:.57 (95% CI: ) Stratified log rank test P <.1 Patients at Risk, n Gemcitabine FOLFIRINOX Mos Patients at Risk, n Gemcitabine FOLFIRINOX Mos Conroy T, et al.n EngJ Med 11 Conroy T, et al.n EngJ Med 11 4

quimioterapia Conroy T, et al.n EngJ Med 11 Probability 1..75.5.5 Median PFS, Mos FOLFIRINOX 6.4 Gemcitabine 3.3 HR:.47 (95% CI:.37-.59; P <.1) Probability 1..75.5.5 Median OS, Mos FOLFIRINOX 11.

5 Select Grade 3/4 Adverse Events, % FOLFIRINOX (n = 167) Gemcitabine (n = 167) P Value Neutropenia Febrile neutropenia Thrombocytopenia Anemia NS Peripheral neuropathy 9..1 Vomiting Fatigue Diarrhea ALT Em pacientes com câncer de pâncreas metastático, FOLFIRINOX aumenta a SLP e SG vs gemcitabine SGmediana:11.1mesescomreduçãoderiscodeprogressão dedoençade 53% FOLFIRINOX maior toxicidade comparado gemcitabine Investigadores afirmam que FOLFIRINOX é potencialmente o novo standart Conroy T, et al.n EngJ Med 11 Conroy T, et al.n EngJ Med 11 A combinação de gencitabina com platinas é superior à gencitabina isolada (HR=,85, p=,1) Pacientes com boa PS se beneficiam mais com combinação (HR=,76, p<,1) Pacientes com má PS não se beneficiam de QT em combinação (HR=1,8) e devem ser tratados com gencitabina isolada. Heinemann ASCO 7 Colucci et all; J Clin Oncol 1 Gemcitabine (n=199) Gemcitabine/ Cisplatin(n=1) P value Response rate 1,1% 1,9% P=37 OS PFS(months) 3,9 3,8 P=,8 OS (months) 8,3 7, P=,38 PFS 1-yr SV 34,% 3,7% P=,57 Colucci et all; J Clin Oncol 1 Colucci et all; J Clin Oncol 1 5

1mesescomreduçãoderiscodeprogressão dedoençade 53% FOLFIRINOX maior toxicidade comparado gemcitabine Investigadores afirmam que FOLFIRINOX é potencialmente o novo standart Conroy T, et al.

6 Terapia Alvo Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab G-E G HR P N.pac Resp. 8,6% 8,%,81,5 SVm 6,37m 5,91m,11 1a.SV 4% 17% SLP 3,75M 3,55M,76,3 Moore M: J Clin Oncol,, 7: Survival probability Grade Grade 1 Grade Grade (n=79) Grade 1 (n=18) Grade (n=13) Median survival (months) year survival (%) Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab Terapia Alvo HR (rash)=.71, p< Time (months) Moore M: J Clin Oncol,, 7: Progression-free survival. Kindler H L et al. JCO 1 Kindler H L et al. JCO 1 1 by American Society of Clinical Oncology 6

9 5.75 1.51 1-year survival (%) 16 11 43 Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab Terapia Alvo HR (rash)=.71, p<.

7 Overall survival. Terapia Alvo Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab Kindler H L et al. JCO 1 1 by American Society of Clinical Oncology AVITA Sobrevida Global Gemcitabina +erlotinib + placebo (n=31) Gemcitabina +erlotinib + bevacizumab (n=36) P=,1 6, m 6, 7, m C Versype. J Clin Oncol August 9 ASCO 9 C Versype. J Clin Vervenne Oncol August ASCO 9 8 Terapia Alvo Erlotinib Bevacizumab Bevacizumab + Erlotinib Cetuximab Philip A;. J Clin Oncol August 9 7

Gemcitabina +erlotinib + bevacizumab (n=36) P=,1 6, m 6, 7, m C Versype. J Clin Oncol August 9 ASCO 9 C Versype.

8 Gemcitabina ainda padrão (desde 1997) FOLFIRINOX em casos selecionados (desde 11) Terapia alvo sem impacto na sobrevida Philip A;. J Clin Oncol August 9 TRATAMENTO N SM (M) 5V a (%) 5V 5a (%) GITSG FU+RT(4Gy) OBS 1 M 11M 43% 18% 19% 5% Doença metastática Doença ressecada EORTC 1999 ESPAC-1 4 5FU(IC)+RT(4Gy) OBS 5FU-RT +/- 5FU (NÃO) 5FU-RT 5FU OBS OU 5FU-RT ,1M 1,6M 15,9M 17,9M,1M 15,5M 34%p<,9 6% % 1% 1% % 1% 8% Tratamento neoadjuvante CONKO-1 8 RTOG GEMCITABINA OBS 5FU-RT/FU GEMC.-RT/FU SM: M SM: M 16,9M,6M (head) 1% 3% ESPAC-3 9 Gemc. X 5Fu/Lv m 3,6m GENCITABINA É PADRAO GENCITABINA RT/FU PODE SER CONSIDERADO EM PACIENTES MARGEM POSITIVA Doença metastática Doença ressecada Tratamento neoadjuvante 8

5FU-RT +/- 5FU (NÃO) 5FU-RT 5FU OBS OU 5FU-RT 6 54 145 144 147 14 17,1M 1,6M 15,9M 17,9M,1M 15,5M 34%p<,9 6% % 1% 1% % 1% 8% Tratamento neoadjuvante CONKO-1 8 RTOG 974 6 GEMCITABINA OBS

9 MD Anderson Estudos de Fase II MD Anderson Estudos de Fase II Data Pct QT RT Cirurg. Ress. Ress. vaso SM (meses) Todos/ R/ NR SG (%) Rec. Todos/ R/NR Local Met. Dist R N+ Data Pct QT RT Cirurg. Ress. Ress. vaso SM (meses) Todos/ R/ NR SG (%) Rec. Todos/ R/NR Local Met. Dist R N FU (IC) 5,4 Gy ±IORT 8% 35% 4% % 9% FU (IC) 5,4 Gy ±IORT 8% 35% 4% % 9% FU (IC) 3Gy ±IORT 77% 57% 5% -/ 5/ 7 -/ 3 / 5% 65% 9% 65% FU (IC) 3Gy ±IORT 77% 57% 5% -/ 5/ 7 -/ 3 / 5% 65% 9% 65% 37 Taxol 3Gy ±IORT 71% 57% 35% 1/ 19 /1 14/ 8/ % 84% 68% 53% 37 Taxol 3Gy ±IORT 71% 57% 35% 1/ 19 /1 14/ 8/ % 84% 68% 53% 8 86 Gem 3Gy 85% 74% % / 34/ 7 7/ 36/ (5a) 11% a 59% a 89% 38% 8 86 Gem 3Gy 85% 74% % / 34/ 7 7/ 36/ (5a) 11% a 59% a 89% 38% 8 9 Gem + Cis 3Gy 69% 66% 37% 17,4/ 31/ 1,5-5% a 73% a 96% 58% 8 9 Gem + Cis 3Gy 69% 66% 37% 17,4/ 31/ 1,5-5% a 73% a 96% 58% Data Pct QT RT Cirurg. Ress. MD Anderson Estudos de Fase II Ress. vaso SM (meses) Todos/ R/ NR SG (%) Rec. Todos/ R/NR Local Met. Dist R N+ Estudos de Fase II Neoadjuvancia % pct Instituição Data Pct QT RT Ressec. % cirur. ressec França FU + Cis 45 Gy ressec/ SM (meses) todos/ R/ NR SG (%) todos/ R/ NR Rec. Met. Loca Dist. l Mep. Hep R - 59% 16/ 3/ - 37/ 59/ FU (IC) 5,4 Gy ±IORT 8% 35% 4% % 9% FU (IC) 3Gy ±IORT 77% 57% 5% -/ 5/ 7 37 Taxol 3Gy ±IORT 71% 57% 35% 1/ 19 / Gem 3Gy 85% 74% % / 34/ 7 -/ 3 / 14/ 8/ 7/ 36/ (5a) 5% 65% 9% 65% % 84% 68% 53% 11% a 59% a 89% 38% 8 9 Gem + Cis 3Gy 69% 66% 37% 17,4/ 31/ 1,5-5% a 73% a 96% 58% 4 Gy pré ressec/ Japão FU (CI) 89% 79% -/6/- -/ 53/ - 13% 7% 7% 8% 36 Gy pós França FU + Cis 5 Gy Cooperat. EUA Multi institucion 6 Gem 36 Gy al Japão 9 38 UK 7 A: 4 B: 6 Gem + 5- FU 5 Gy Gem - ressec/ 89% 63% 9,5/ 11,7/ - / 3/ 4% 58% 31% 8% ressec/ 1% 85% -/ 6/ - -/ 61/ - 1% 47% - 94% ressec/ 91% 8% 3/ -/ 13 41/ 53/ 6% 3% 13% 97% ressec/ 96% 85% 38% 13,6/ 8,4/ 5/ 77,8/ 7% 8,6, SW 8 8 Cis + Gem - ressec 93% 8% -/ 19,1/ % 46% 1% - Neoadjuvancia em Câncer de Pâncreas Borderline Fase II Autor Data Pct Ressec. QT RT Pctressec. SM (meses) Vessel todos/ R/ rescontruction IRR SG (%) todos/ R/ IRR Mehta 1 15 Borderline 5-FU PVI Gy 6% - -/ 3/ 8-1% Massuc co 6 8 Small 8 39 Patel 18 boderline 1 irressec. 16 ressec, 9, 14 irressec. Gem+ Oxali Gem 45 Gy 36 Gy 39% dos 33% dos 38% ,4/ >1 / 15,4/ 5,5 / 1 76% Gem + Docetaxel Borderline IMRT 5Gy Capeci % % 15,64/ -/- - 89% FU Stokes 11 4 Borderline Capecitabi na R 87% 94% 5,4 Gy 4% 58% 1/ 3/ - 5/ 44 / 13 88% Viés na interpretação dos resultados 1-Definição de ressecabilidade difere em cada instituição/ cirurgião. -Precisão do estadiamento mudou nos últimos anos (PET-CT, ecoendoscopia, angio-tc-helicoidal, RNM). 3-A melhora de resultados pode ser decorrente da seleção mais precisa dos pacientes. 9

Dist R N+ 199 8 5-FU (IC) 5,4 Gy ±IORT 8% 35% 4% - - - - 83% 9% 199 8 5-FU (IC) 5,4 Gy ±IORT 8% 35% 4% - - - - 83% 9% 1998 35 5-FU (IC) 3Gy ±IORT 77% 57% 5% -/ 5/ 7 -/ 3 / 5% 65% 9% 65% 1998 35 5-FU

10 Conclusões Conclusões 1- Indicar em pacientes e irressecáveis. Sugestão: - Iniciar com quimioterapia seguida de loco regional (RT+QT). a) Indicar em pacientes bordeline ou irressecável b) FOLFIRINOX por a 3 mêses. c) RT (técnica IMRT) + Capecitabina ou 5-FU. d) Intervalo 3 a 45 dias para a cirurgia. consolidação 3- Realizar de preferência em serviços de volume com equipe multidisciplinar experiente (cirurgião,radioterapia,radiologia,patologia,etc...) 4- Não existe esquema QT ± RT padrão. Realizar em hospital de volume com equipe cirurgica..experiente e) Futuro Doença metastática:gemcitabina ou FOLFIRINOX Localmente avançada : gemcitabina Totalmente ressecada : gemcitabina Totalmente ressecada margem + : RT+QT? Terapia alvo : necessidade selecion. pacientes Terapia neoajuvante : Folfirinox seguido de RT+ QT seguido de cirurgia obrigado obrigado 1

consolidação 3- Realizar de preferência em serviços de volume com equipe multidisciplinar experiente (cirurgião,radioterapia,radiologia,patologia,etc...) 4- Não existe esquema QT ± RT padrão.

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