Recife, Junho de 2011

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Isaque Neto Raminhos
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1 Recife, Junho de 2011 Mário Reis Álvares-da-Silva Professor Adjunto-Doutor de Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre

2 Declaração de conflitos de interesse Nos últimos 12 meses exerci atividades para Bayer Healthcare ( c o n s u l t o r ) Biolab-Merz ( c o n s u l t o r e s p e a k e r ) Janssen-Cilag (speaker) MSD ( c o n s u l t o r, s p e a k e r e i n v e s t i g a d o r ) Roche ( c o n s u l t o r, s p e a k e r e i n v e s t i g a d o r )

3 Carcinoma hepatocelular diagnóstico habitualmente é tardio Muito dependente de exames de imagem Limitados para tumores < 2 cm Avaliação prognóstica insuficiente Número e tamanho dos nódulos Invasão macrovascular / Metástases Características da doença hepática / sintomas Desconsidera biologia tumoral Cabrera & Nelson, Aliment Pharmacol Ther 2010

4 Carcinoma hepatocelular classificação de Barcelona (BCLC) Estágio 0 Estágio A-C Estágio D 0 A B C D Muito precoce Nód único 2 cm Precoce Nód único ou 3 < 3 cm Intermediário Multinodular Avançado Doença extra-hepática Terminal não sim Ressecção Transplante PEI/RF TACE/TAE Sorafenib?? Tratamento curativo Tratamento paliativo Sintomático Llovet et al, Lancet 2003; Forner et al, Semin Liver Dis 2010

5 Carcinoma hepatocelular classificação de Barcelona (BCLC) Estágio 0 Estágio A-C Estágio D 0 A B C D Muito precoce Nód único 2 cm Precoce Nód único ou 3 < 3 cm Intermediário Multinodular Avançado Doença extra-hepática Terminal não sim Ressecção Transplante PEI/RF TACE/TAE Sorafenib?? Tratamento curativo Tratamento paliativo Sintomático Llovet et al, Lancet 2003; Forner et al, Semin Liver Dis 2010

6 Suprimento vascular no carcinoma hepatocelular Suprimento da VP Suprimento da AH Suprimento arterial anormal AH t VP NReg ND bg ND ag HCC bd HCC md HCC avançado Matsui et al, Abdom Imaging 2011

7 Papel da angiogênese na hepatocarcinogênese Iniciação Proliferação Maturação Mutação somática Pequeno tumor avascular Secreção de fatores tumorais angiogênicos Crescimento e metastatização Angiogênese Bergers, Nat Rev Cancer 2003

8 Mudança de paradigma no tratamento do HCC Terapia sistêmica citotóxica Graves paraefeitos e sem resultados Terapia de alvo molecular Anticorpos monoclonais mabs" Inibidores de tirosinocinases nibs Inibidores do mtor Várias drogas antiangiogênicas em estudo

9 Terapia sistêmica no carcinoma hepatocelular: o que temos de novo Droga Ação inibitória Fase Sorafenib Tirosinocinases Aprovada Sunitinib Tirosinocinases II/III Brivanib Tirosinocinases II/III Cediranib Tirosinocinases II Pazopanib Tirosinocinases I Imatinib Tirosinocinases II Bevacizumab Ac anti-vegf II Everolimus Inibidor mtor II Tensirolimus Inibidor mtor II Talidomida Proliferação endotelial II/III

10 Sorafenib: a primeira droga a ser útil no carcinoma hepatocelular Ásia-Pacífico (n=226) SHARP (n=602) Média de Idade (anos) Sexo masculino (%) PST 0/1/2 (%) 16/69/5 54/38/8 Metástases (%) BCLC B/C (%) 4/96 7/82 Etiologia HBV/HCV (%) 73/8 18/28 Número de nódulos 1/2/3/ 4 (%) 11/35/20/35 44/31/12/13 Metástase pulmonar (%) Metástase linfonodos (%) Cheng et al, Lancet oncol 2009; Llovet et al,nejm 2009

11 Probabilidade de Sobrevida ( %) Sorafenib: resultados do estudo Sharp Sorafenib (n=299) Mediana: 10,7 m IC95%: 40,9-57,9 Placebo (n=303) Mediana: 7,9 m IC95%: 29,4-39, HR = 0,69 (IC95%, 0,55-0,88) P=0,00058* Pacientes sob Risco Meses Sorafenib Placebo Llovet et al,nejm 2009

12 Probabilidade de Sobrevida ( %) Sorafenib: resultados do estudo Ásia-Pacífico Sorafenib Mediana: 6.5 m (95% CI: ) Placebo Mediana: 4.2 m (IC95%: ) HR: 0.68 (IC 95%: ) P=0, Meses Pacientes sob risco Sorafenib Placebo Cheng et al, Lancet Oncol 2009

13 Sorafenib: devemos tratar apenas pacientes com HCC avançado? Estágio 0 Estágio A-C Estágio D 0 A B C D Muito precoce Nód único 2 cm Precoce Nód único ou 3 < 3 cm Intermediário Multinodular Avançado Doença extra-hepática Terminal não sim Ressecção Transplante PEI/RF TACE/TAE Sorafenib?? Tratamento curativo Tratamento paliativo Sintomático

14 Sorafenib: devemos tratar apenas pacientes com HCC avançado? Estágio 0 Estágio A-C Estágio D 0 A B C D Muito precoce Nód único 2 cm Precoce Nód único ou 3 < 3 cm Intermediário Multinodular Avançado Doença extra-hepática Terminal não sim Ressecção Transplante PEI/RF TACE/TAE Sorafenib?? Tratamento curativo Tratamento paliativo Sintomático

15 Sorafenib: devemos tratar apenas pacientes com HCC avançado? Estágio 0 Estágio A-C Estágio D 0 A B C D Muito precoce Nód único 2 cm Precoce Nód único ou 3 < 3 cm Intermediário Multinodular Avançado Doença extra-hepática Terminal não sim Ressecção Transplante PEI/RF TACE/TAE Sorafenib?? Tratamento curativo Tratamento paliativo Sintomático

16 Drogas angiogênicas vs resistência tumoral Ativação circuitos angiogênicos alternativos Recrutamento de células vasculares Células progenitoras da medula óssea Remodelamento vascular (intussuscepção) Substitui o brotamento vascular Hipóxia e privação de nutrientes invasão Bergers, Nat Rev Cancer 2003

Sorafenib tensirolimus Sorafenib Lenalidomida RFA Sorafenib

17 Novas abordagens em carcinoma hepatocelular Ressecção Sorafenib TACE Sorafenib Brivanib Sorafenib TACE Talidomida RFA Talidomida Sorafenib tensirolimus Sorafenib Lenalidomida RFA Sorafenib Sorafenib Everolimu s TACE Brivanib - acesso Jun11

18 Mensagens para guardar HCC costuma ter diagnóstico tardio Indicadores prognósticos são insuficientes BCLC avalia ppte tamanho e no. nódulos Sorafenib tratamento padrão BCLC C Tratamento sistêmico promove resistência Vários novos agentes em pesquisa Provável extensão para outros estágios mras@terra.com.br

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